| Project/Area Number |
10151251
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | Fukuoka Dental College |
|---|
Principal Investigator |
関口 睦夫 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 理世子 福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (10140865)
下川 英俊 福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (50122792)
真田 正幸 福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (40084264)
|
|---|
| Project Period (FY) |
1998
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1998)
|
| Budget Amount *help |
¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
Fiscal Year 1998: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
|
|---|
| Keywords | 発がん / 突然変異 / DNA修復機構 / ミスマッチ修復 / メチルトランスフェラーゼ / 遺伝子欠損マウス / 細胞死 / 修復遺伝子 |
|---|
| Research Abstract |
発がんはDNAに生じた傷によってひき起こされるが、DNAの傷から発がんに至る過程には生体内の様々な機構が関わり、それによって発がん率は左右される。本研究は遺伝子欠損マウスを用いてその過程を明らかにしようと計画したものである。
アルキル化剤は強力な発がん作用をもっているがその効果は主としてDNAに生じたO^6-メチルグアニンによることが明らかにされている。その傷を修復する酵素-O^6-メチルグアニンDNAメチルドランスフェラーゼをコードする遺伝子MGMを欠損するマウスを作出したところ、このマウスはアルキル化剤による発がんと致死作用の両者ともに感受性が高くなることがわかった。O^6-メチルグアニシはシトジンのみならずチミンとも対合するので、その結果GC→ATトランジション変異がひき起こされ、それが発がんにつながると考えられるが、O^6-メチルグアニンの致死作用はこの機構では説明できず、その過程には別の機構、おそらく不完全なミスマッチ修復が関与すると考えられた。そこでMGMT欠損に加えてミスマッチ修復遺伝子MLH1を欠くマウスを作製したところ、このマウスはアルキル化剤による致死作用には野生型マウスと同型程度の抵抗性性を獲得し、一方発がん感受性は著しく増加することがわかった。ミスマッチ修復系が確かに発がんの抑制に働いていることが証明されたわけである。この結果は発がんの制御を考える上で重要な知見であるが、それとともにアルキル化作用をもつ化学物質の発がんにおける評価を行う上で有用な実験系を提供するものと考えられる。
|
