海馬シナプス伝達長期増強・長期抑圧の誘発と維持におけるプロテインキナーゼの役割

• Project/Area Number: 10155224
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 福永 浩司 熊本大学, 医学部, 助教授 (90136721)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 笠原 二郎 熊本大学, 医学部, 助手 (10295131) ; 山本 秀幸 熊本大学, 医学部, 講師 (60191433) ; 宮本 英七 熊本大学, 医学部, 教授 (50109659)
• Project Period (FY): 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 1998: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
• Keywords: シナプス可塑性 / 海馬 / 長期増強 / CamキナーゼII / MAPキナーゼ / BDNF / CAI領域 / 転写調節

Research Abstract

海馬CA1シナプス伝達長期増強(LTP)は入力線維の高頻度刺激によるシナプス後部でのNMDA受容体の活性化,プロテインキナーゼの活性化反応と連続的に進行して,シナプスにおいて最終的に長期の可塑的変化を引き起こす.これまでにLTPにおいてCaMキナーゼIIが恒常的に活性化されること,シナプス前部,後部におけるCaMキナーゼIIの標的分子のいくつかを同定した.本研究では海馬CA1領域の錐体細胞での核内転写調節において重要な役割が示唆されているMAPキナーゼのシナプス活動に伴う活性化機構について検討した.LTPの誘発刺激に伴ってMAPキナーゼは一過性に活性化され,1時間後には刺激前のレベルに戻った.MAPキナーゼの活性化酵素であるMEKの阻害剤,PD098059は50μMの濃度でLTPの発現を完全に抑制したが,この条件ではMAPキナーゼと同時にCaMキナーゼIIの活性化反応も抑制された.これに対して,MAPキナーゼを選択的に抑制する濃度である30μMではLTPの発現に影響しなかった.さらに,神経栄養因子BDNFのLTP発現に対する効果を検討した.LTPを発現しない短い高頻度刺激をBDNF処理と組み合わせることによって安定なLTPを発現した.この時,CA1領域ではMAPキナーゼよりもむしろ,CaMキナーゼIIが持続的に活性化された(論文投稿中).以上の結果はCaMキナーゼIIがBDNFによって誘発されるLTPにも関与することを示唆している.一方,MAPキナーゼがLTP誘発に関与するというこれまでの報告と矛盾している.今後,LTPの維持期におけるMAPキナーゼの役割について検討する予定である.

Research Products

• [Publications] Katsuro Iwase: "Precies distribution of neuronal nitric oxide synthase mRNA in the rat brain revealed by non-radiosotopic hybridization." Mol.Brain Res.53. 1-12 (1998)
• [Publications] Hiroshi Kimura: "Basic fibroblast growth factor stimulates phosphorylation of CCAAT/enhancer-binding protein&by activation of mitogen-activated protein kinase." Biomedical Res.19. 65-75 (1998)
• [Publications] Kohji Fukunaga: "Role of map kinase in neurons." Mol.Neurobiol.16. 79-95 (1998)
• [Publications] Masao Ohmitsu: "Phosphorylation of myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate by mitogen-activated protein kinase in cultured rat hippocampal neurons following stimulation of glutamate receptors." J.Biol.Chem.274. 408-417 (1999)
• [Publications] Kazuya Matsumoto: "Cloning from insulinoma cells of synapsin I associated with insulin secretory granules." J.Biol.Chem.274. 2053-2059 (1999)
• [Publications] Kohji Fukunaga: "current studies on a working model of CaM kinase II in hippocampal long-term potentiation and memory." Jpn.J.Pharmacol.79. 7-15 (1999)