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ポリ(ADP-リボース)合成酵素欠損細胞及びマウスを用いたDNA修復機構の研究

Research Project

Project/Area Number 10165226
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionNational Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East

Principal Investigator

益谷 美都子  国立がんセンター, 研究所 生化学部, 室長 (60238904)

Project Period (FY) 1998
Project Status Completed (Fiscal Year 1998)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 1998: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Keywordsポリ(ADP-リボース)合成酵素 / ノックアウトマウス / DNA損傷 / methvl methanesulfonate / ガンマ線 / streptozotocin / 糖尿病 / 細胞死
Research Abstract

DNA修復機構におけるParpの機能を直接的に調べるためにマウス本酵素遺伝子断片を単離し、エクソン1を含む6kbを用いて作成したtargeting vectorをマウスES細胞J1に導入し、Parpヘテロ欠損株及びParpホモ欠損株を樹立した。Parpホモ欠損株ではParp活性は消失していた。アルキル化剤methyl methanesulfonate及びガンマ線照射に対する感受性をコロニー形成能で調べたところ、Parpヘテロ欠損株の感受性は親株と変わらなかったが、Parpホモ欠損株はアルキル化剤methyl methanesulfonate及びガンマ線照射に感受性亢進を示した。ガンマ線照射後、Parp欠損株においてもP53タンパク質レベルの上昇、及びp21,mdm-2mRNAの誘導とG2期停止誘導が認められたことからParpは、ES細胞のG1及びG2期周期停止誘導には必要でないことが示唆された。一方、樹立したParpヘテロ欠損ES細胞株を用いて129SvJ/ICRを遺伝的背景に持つParp欠損マウス系統を作成した。Parpホモ欠損マウスは、発生、形態異常や不妊性を示さなかった。このParp欠損マウスを用いて個体レベルでDNA損傷に対する感受性を調べたところ、ガンマ線、N-methyl-N-nitrosoureaによる致死効果が亢進していた。ところが同じくアルキル化剤に属するが、膵臓に特異的にβ-細胞傷害を誘発するstreptozotocin(STZ)による傷害に対しては抵抗性を示した。STZ腹腔内投与後、野生型マウスでは顕著なランゲルハンス島におけるβ-細胞死と委縮が認められ、血糖値の上昇が継続したが、Parpホモ欠損マウスではβ-細胞死とその機能障害は非常に軽微であり、血糖値の上昇は認められなかった。このことから種々のDNA損傷によるβ-細胞死が原因となるインスリン依存性糖尿病発症過程においてParpが重要な役割を有することが示された。

Report

(1 results)
  • 1998 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All Other

All Publications (4 results)

  • [Publications] M.Masutani et al.: "Establishment of poly(ADP-ribose)polymerase-deficient mouse embryonic stem cell lines." Proc.Japan Acad.74,Ser B. 233-236 (1998)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] M.Masutani et al.: "Poly(ADP-ribose)polymerase gene disruption conferred mice resistant to streptozotocin-induced diabetes." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 96. 2301-2304 (1999)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] M.Masutani et al.: "Function of poly(ADP-ribose)polymerase in response to DNA-damage: gene-disruption study in mice." Mol.Cell.Biochem.(in press). (1999)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Y.Ariumi et al.: "Suppression of the poly(ADP-ribose)polymerase activity by DNA dependent protein kinase in vitro." Oncogene. (in press). (1999)

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      1998 Annual Research Report

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Published: 1998-04-01   Modified: 2016-04-21  

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