ヒトT細胞白血病ウイルスによる自己免疫発症機構の解析

• Project/Area Number: 10167203
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅野 雅秀 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50251450)
• Project Period (FY): 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 1998: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: HTLV-I / 関節リウマチ / 自己免疫疾患 / サイトカイン / IL-1 / IL-6 / コラーゲン誘導関節炎

Research Abstract

ヒトの関節リウマチとよく似た関節炎を発症するHTLV-I Tgマウスの関節で増殖しているT細胞の抗原特異性を調べたところ、II型コラーゲンに反応するものが見つかった。HTLV-I Tgマウスは関節炎を自然発症するだけでなく、コラーゲン誘導関節炎(CIA)に感受性になっていることからも、II型コラーゲンに対するトレランスが破綻している可能性が示唆された。
次に関節炎発症におけるサイトカインの役割を明らかにするためにHTLV-I Tgマウス及びCIAに高感受性のDBN/1マウスと、種々のサイトカインKOマウスとの掛け合わせを行い、発症率を比較した。どちらの系においてもIL-1とIL-6の炎症性サイトカインが発症に重要な役割を果たしており、TNF-αの欠損は発症率に影響を与えなかった。しかしHTLV-I TgではIL-1KOやIL-6KOマウスでも最終的にはある程度発症したため、これらのサイトカインの欠損は他のサイトカインで相補されることが示唆された。一方、Th1とTh2のバランスに重要なIFN-γとIL-4の欠損は発症率に影響を与えないことが明らかとなった。CIAの発症に重要な役割を果たしているII型コラーゲンに対する抗体産生能をこれらのサイトカインKOマウスについて調べたところ、IL-6KOマウスにおいて有意に抑制されており、このことが発症を抑制している可能性が考えられた。しかし、HTLV-I TgのモデルではIL-1KOもIL-6KOマウスも発症したものでは自己抗体がコントロールと同じレベル産生されており、これらのサイトカインは抗体産生とは異なる作用で発症に関与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Horai,R.et al.: "Production of mice deficient in genes for IL-1α,IL-1β,IL-1α/β,and IL-1γa shows that IL-1β is crucial in turpentine-induced fever development" J.Exp.Med.187. 1463-1475 (1998)
• [Publications] Iwakura,Y.,et al.: "The development of autoimmure arthropathy in mice transgenio for the HTLV-I env-px region is not dependent on H-2 haplotypes and modified by transantrger" J.Immunol.161. 6592-6598 (1998)
• [Publications] Kotani,M.et al.: "Involvement of Autoimmunity.Against type II collger in the development of arthritis in mice transgenic for the HTLV-I tax gene." Eur.J.Immunol.29. 54-64 (1999)
• [Publications] Habu,K.,et al.: "The HTLV-I-taxgene is responsible for the development of both inflammatory polyarthropathy and non-inflammatory ankylotic arthropathy in transgenic mice" J.Immunol.in press.
• [Publications] Flamand,V.et al.: "CD40 ligation prevents neonatal induction of transplantation tolerance." J.Immunol. 160. 4666-4669 (1998)
• [Publications] Kyuwa,S.et al: "Murine coronavirus-induced subacute fatal peritonitis in C573L/6 mice deficient in gamma interferon." J.Virol.72. 9286-9290 (1998)
• [Publications] Kyuwa,S.et al: "MHV-induced fatal peritonitis in mice lacking IFN-r." Adv.Exp.Med.Biol.440. 445-450 (1998)
• [Publications] Miwa,K.et al.: "Caspasel-independent IL-1β release and inflammation induced by the apoptosis inducer Fas ligand." Nat.Med.4. 1287-1292 (1998)
• [Publications] Kido,M.et al: "Presence of polysialic acid and HNK-1 carbohydrate on main glycoproteins from β-1,4 gal T-knock out mice" Biochem.Biophys.Res.Commun. 245. 860-864 (1998)
• [Publications] Sugawara,I.et al.: "Induction of granulomas in interferon-r gene-disrupted mice by aviralent but not by virulent strain of Mycobacterium tuberculosis" J.Med.Microbiol.47. 871-877 (1998)
• [Publications] Tagawa,Y.et al.: "Involvement of Fas/Fas ligard system-mediated apoptosis in the development of ConA-induced hepatitis." Eur.J.Immunol.28. 4105-4113 (1998)
• [Publications] Tsuji,H.et al.: "Alleviation of LPS-induced acuteliver injury in P.acnes.primed. IFN-r-deficient mice by a concomitant reducetion of DVF a,IL-12,and IL-18 production." J.Immunol.162. 1049-1055 (1999)
• [Publications] Hyodo,Y.et al.: "IL-18 upregutates exocytosis-mediated NK activity without affecting perforin mRNA expression by binding to constitulively expressed IL-18R." J.Immunol.162. 8662-8668 (1999)
• [Publications] Sawai,N.et al.: "Role of gamma interferon in Hlicobacter pylori-induced gastric inflammatory responses in a mouse medel." Infect.Immun.67. 279-285 (1999)