| Project/Area Number |
10181102
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
仲野 徹 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (00172370)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 信之 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (80222115)
平井 久丸 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (90181130)
山本 雅之 筑波大学, TARAセンター, 教授 (50166823)
五十嵐 和彦 広島大学, 医学部, 教授 (00250738)
小守 寿文 (小守 壽文) 大阪大学, 医学研究科, 助手 (00252677)
北村 幸彦 大阪大学, 医学部, 教授 (70028520)
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| Project Period (FY) |
1998 – 2001
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2001)
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| Budget Amount *help |
¥196,100,000 (Direct Cost: ¥196,100,000)
Fiscal Year 2001: ¥50,900,000 (Direct Cost: ¥50,900,000)
Fiscal Year 2000: ¥49,800,000 (Direct Cost: ¥49,800,000)
Fiscal Year 1999: ¥47,700,000 (Direct Cost: ¥47,700,000)
Fiscal Year 1998: ¥47,700,000 (Direct Cost: ¥47,700,000)
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| Keywords | 血液細胞 / 細胞分化 / 転写因子 / 赤血球 / マスト細胞 / T細胞 / 幹細胞 / 造血幹細胞 / 骨髄形成 / 遺伝子ターゲティング / GATA転写因子 / アポトーシス / 白血球 / 白血病 |
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| Research Abstract |
マウス胚性幹細胞から血液細胞への分化誘導法と、テトラサイクリンによるコンデイショナル遺伝子発現系を組み合わせて、GATA-2の機能解析をおこなった。その結果、GATA-2は未分化な造血前駆細胞の増殖を亢進させること、また赤血球・巨核球への分化を促進することがあきらかになった。また、GATA-1の機能ドメインを解析するために、GATA-1ノックダウンマウスの致死性をGATA-1遺伝子の発現制御領域制御下に種々のGATA-1変異体を発現するトランスジェニックマウスにより相補する実験をおこなった。その結果、Cフィンガー,Nフィンガーは両方とも個体レベルでのGATA-1機能に必須であることがあきらかになった。
mi遺伝子座がコードするbasic-helix-loop-helix leucine zipper型転写因子(MITF)はbasic domainの1アミノ酸の異常では抑制性の機能をもつのに対し、大半のアミノ酸を欠損することであらゆる機能を失った。また、MITFと結合するタンパク質としてzinc finger domainをもつMAZRを単離した。MAZRはマスト細胞で高発現しているプロテアーゼ遺伝子の転写活性をMITFと相乗的に高めていた。また、骨芽細胞分化、破骨細胞分化、骨形成におけるCbfa1の機能およびB細胞分化におけるBach1の機能を明らかにした。
AML1の成体における機能を明らかにするため、AML1のコンディショナル・ノックアウトマウスを作製し、T細胞特異的AML1欠損マウスおよびB細胞特異的AML1欠損マウスの解析を行った。T細胞特異的AML1欠損マウスは著しい胸腺低形成を示し、CD4,8陰性(DN)分画内ではCD25陽性CD44陰性(DN3)分画に細胞が蓄積し、それ以降の分化が抑制されていた。また、B細胞特異的AML1欠損マウスにおいてもB細胞の分化障害を認めた。
以上のように、種々の血液細胞系列における転写因子の機能を明らかにすることができた。
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