炎症領域におけるTGF-β1のランゲルハンス細胞及び樹状細胞に対する影響

• Project/Area Number: 10770096
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高原 和彦 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 助手 (90301233)
• Project Period (FY): 1998 – 1999
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1999)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 1999: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 1998: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: ランゲルハンス細胞 / 樹状細胞 / 皮膚炎症 / TGF-β1 / BMP-1 / PCP / PCPE / マトリックス再構築 / Tolloid-like gene

Research Abstract

炎症を伴う免疫応答の場ではランゲルハンス細胞(LC)及び樹状細胞(DC)の移動・分化と細胞外マトリックス(ECM)の再構築が進んでいる。TGF-βは両現象に重要な因子であり、LC又はDCの動態とECM構築の間に、TGF-β及びそれを活性化するBMP-1を介した相関があると考え以下の実験を行った。
マウス耳に接触皮膚炎を誘導し、7日後迄のBMP-1,Type I Collagen(Col I),TGF-β,MMP-3,MMP-9,E-Cadherin(E-cad),BMP-1,Integrin-6(Int-6),及びCCR-6遺伝子の発現を検討した。その結果、誘導12〜36hr後にはBMP-1,Col Iなど発現が急激に低下した一方で、MMP-3,MMP-9の発現は上昇し、E-cad,Int-6,TGF-β,CCR-6などLCの皮膚への局在に働く遺伝子の発現は低下した。耳の肥厚は72hr後には治まったが、多くの遺伝子の発現は7日後に至っても誘導前のレベルに戻っていなかった。具体的には、Col I,TGF-βが誘導前の数倍発現しており、依然としてECMの再構築が進んでいることが示唆される。同時にE-Cad,Int-6,CCR-6の発現も誘導前の数倍のレベルにあった。この時期にBMP-1,TGF-β,Int-6,CCR-6が同時に強く発現していることから、新たなLCの出現が予想される。
一方、TGF-βを活性化するBMP-1、並びにそのファミリー(mTld及び新規ホモログTll-1、Tll-2)の酵素活性、発現分布等を比較した。また、BMP-1の活性を上げるヒト及びマウスPCPEの遺伝子構造を明らかにした。加えて、PCPEの分解産物がメタロプロテアーゼインヒビター活性を有することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Scott,I.C.: "Structural Organization and Expression Patterns of the Human and Mouse Genes for the Type I Procollagen COOH-Terminal Proteinase Enhancer Protein"Genomics. 55. 229-234 (1999)
• [Publications] Scott,I.C.: "Assingment of TLL1 and TLL2,which Encode Human BMP-1/Tolloid-related Metalloproteases,to Chromosomes 4q32-q33 and 10q23-24 and Assingment of Murine TII2 to Chromosome 19"Cytogenet.Cell Genet.. 86. 64-65 (1999)
• [Publications] Scott,I.C.: "Mammalian BMP-1/Tolloid-Related Metalloproteinases,Including Novel Family Member Mammalian Tolloid-Like 2,Have Differential Enzymatic Activities and Distribution of Expression Relevant to Patterning and Skeletogenesis"Developmental Biology. 213. 283-300 (1999)
• [Publications] Mott,J.D.: "Post-translational Proteolytic of Processing of Procollagen C-terminal Proteinase Enhancer Release a Metalloproteinase Inhibitor"J.Biol.Chem.. 257. 1386-1390 (2000)
• [Publications] 高原 和彦: "生体防御における樹状細胞の役割と応用" バイオサイエンスとインダストリー. 56・7. 450-455 (1998)
• [Publications] Scott,I.C.: "Structural Organization and Expression Patterns of the Human and Mouse Genes for the Type I Procollagen COOH-Terminal Proteinase Enhancer Protein." Genomics. 55・2. 229-234 (1999)