Angelman症候群患者におけるUBE3A遺伝子の変異解析とその応用

• Project/Area Number: 10770338
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 斉藤 伸治 北海道大学, 医学部・附属病院, 助手 (00281824)
• Project Period (FY): 1998 – 1999
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1999)
• Budget Amount: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 1999: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 1998: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: Angelman症候群 / ゲノム刷り込み現象 / UBE3A

Research Abstract

Angelman症候群(AS)の発症機序を理解するために、原因遺伝子であるubiquitin protein ligase遺伝子(UBE3A)の変異解析を行った。全国から集積したAS患者82名を対象として、系統的な分子遺伝学的診断を行った。解析には、私たちが開発したPCRメチル化テストを中心とする方法を用いて実施した。UBE3A遺伝子の変異解析はPCR-SSCP方に加えて、直接シークエンス法を用いて実施し、解析の精度を高めた。
その結果、父性片親性ダイソミー1例、刷り込み変異例4例を本研究において同定することができた。UBE3A遺伝子に変異を有する患者は同定されなかった。
本研究におけるAS多数例の解析により、AS患者において、UBE3A遺伝子変異が原因である例は非常に少ないことが明らかになった。むしろ、片親性ダイソミーや刷り込み変異例の方が多かった。これらの結果は遺伝相談を行う上で、重要である。
さらに、本研究における患者の集積に伴い、稀な合併症を有する患者を同定した。ASに眼皮膚白皮症2型(OCA2)を合併した例を経験し、OCA2の原因遺伝子であるP遺伝子の変異解析を行った。その結果、P遺伝子に変異を同定し、ASの低色素症の発症にP遺伝子が関与している可能性を示した。また、分子遺伝学的方法論は臨床的には異なった疾患である、Prader-Willi症候群(PWS)にも応用することが可能であった。PWS患者の集積に伴い、稀な、染色体異常を有する例を経験し、報告した。このように、ASとPWSとに対する系統的な分子遺伝学的診断方法を確立し、有用性を明らかにした。

Research Products

• [Publications] Ohta, T.: "Imprinting-Mutation Mechanisms in Prader-Willi Syndrome"Am J Hum Genet. 64. 397-413 (1999)
• [Publications] Jong, MT: "A novel imprinted gene, encoding a RING zinc-finger protein, and overlapping antisense transcript in the Prader-Willi syndrome critical region"Hum Mol Genet. 8. 783-793 (1999)
• [Publications] Gray, TA: "An imprinted, mammalian bicistronic transcript encodes two independent proteins"Proc Natl Acad Sci USA. 96. 5616-5621 (1999)
• [Publications] Saitoh, S.: "Clinical characteristics of Angelman syndrome patients with a non-IC-deleted imprinting mutation"Clin Genet. 55. 277-278 (1999)
• [Publications] Honma, A.: "Prader-Willi syndrome in a child with XYY"J Hum Genet. 44. 412-413 (1999)
• [Publications] Saitoh, S.: "Oculocutaneous albinism type 2 with a P gene missense mutation in a patient with Angelman syndrome"J Med Genet. in press. (2000)
• [Publications] Tonoki H: "A patient with novel chromosomal deletion at 12q12 to q13.12 showing several abnormalities compatible to Noonan syndrome." Am J Med Genet. 75. 416-418 (1998)
• [Publications] Suzuki Y: "Phenotypic variability in a family with a mitochondrial DNA T8993C mutation." Pediatr Neurol. 19. 283-286 (1998)
• [Publications] Nicholls RD: "Imprinting in Prader-Willi and Angelman syndromes." Trands Genet. 14. 194-200 (1998)
• [Publications] Gabriel JM: "Structure and function correlations at the imprinted mouse snrph locus." Mamm Genome. 9. 788-793 (1998)
• [Publications] Gabriel JM: "A model system to study genomic imprinting of human genes." Proc Natl Acad Sci USA. 95. 14857-14862 (1998)
• [Publications] Saitoh S: "Relative frequency and clinical manifestation of Angelman syndrome imprinting mutation patients." Clin Genet. (in press). (1999)