移植後慢性拒絶反応の病態の解析について

• Project/Area Number: 10770586
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General surgery
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10294050)
• Project Period (FY): 1998 – 1999
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1999)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 1999: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 1998: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: 移植 / 慢性拒絶反応 / アロ抗原 / サイトカイン / 接着分子 / 肝 / 腎 / 心 / 慢性拒絶 / 肝移植 / 心移植 / 腎移植 / アログラフト

Research Abstract

長期生着移植片の喪失の最大の原因は慢性拒絶反応である。現在までに、この慢性拒絶反応の発達には、アロ抗原特異的な因子とアロ抗原非特異的な因子が関与しており、ラット腎移植モデルにおいては、移植後16週目頃よりマクロファージが特異的に移植片内に集積し、移植片の長期間にわたる崩壊や、マウス心移植のモデルでは、初期のIFN-γの活性化やそれにともなう血管内皮細胞の接着分子(ICAM-1,VCAM-1)の発現などが、その病変の成立に強く関与していることなどを報告してきた。
当該研究初年度には、マウス心移植の系においてノックアウトマウスを用いて、他のサイトカインネットワークの関与について検討したところ、TNF-α、IL-4は慢性拒絶反応の成立には、必ずしも必須の因子ではないことが判明した。さらにそのメカニズムとしては、TNF-α、IL-4は、T細胞と血管内皮細胞との拒絶反応初期の段階での、種々の内皮細胞上に発現する接着分子(ICAM-1,VCAM-1)ゃMHCのclassllの発現には特に関与しないことに起因していることも明らかになった。
2年目には、ラット肝移植モデルに本研究を展開し、現在までにDA-WSの系において移植後、免疫抑制剤を少量、短期間(10日間)投与した場合には約12から16週めには移植肝に線維化が出現し、胆管や肝動脈に狭小化が出現することが明らかになった。以上より、肝移植片における慢性拒絶反応の解析へと発展できる可能性を確立した。

Research Products

• [Publications] Nagano H.et al.: "Coropnary arteriosclerosis following T cell mediated injury in transplanted mouse hearts:role of interferon-gamma"Am.J.Pathol.. 152(5). 1187-1197 (1998)
• [Publications] Hasegawa S.et al.: "The pattern of graft-and host-specific MHC class II expression in long-term murine cardiac allografts: origin of inflammatory and vascular wall cells"Am.J.Pathol.. 153(1). 69-79 (1998)
• [Publications] Stinn JL.et al.: "Interferon-gamma-secreting T cell populations in rejecting murine cardiac allografts: assessment by flow cytometry"Am.J.Pathol.. 153(5). 1383-1392 (1998)
• [Publications] Nagano H.et al.: "Deficiencies of interleukin-4 (IL-4) or Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) Receptor-1 do not diminish graft arteriosclerosis in murine cardiac allografts"Transplant Proc.. 31(1/2). 152 (1999)
• [Publications] Kusaka M.et al.: "Exploitation of the continuum between early ischemia/reperfusion injury and host unresponsiveness: indefinite kidney allograft survival by treatment with a solble P-selectin ligand and low dose cyclosporine in combination"Transplantion. 67(9). 1261-1255 (1999)
• [Publications] 永野浩昭、門田守人: "移植における慢性拒絶反応成立におけるメカニズムについて"今日の移植. 12(3). 257-263 (1999)
• [Publications] Nagano H: "Coronary arteriosclerosis following T cell mediated injury in transplanted mouse hearts:role of interferon-gamma" Am.J.Pathol.152. 1187-1197 (1998)
• [Publications] Hasegawa S: "The pattern of graft- and host-specific MHC class II expression in long-term murine cardiac allografts:origin of inflammatory and vascular wall cells." Am.J.Pathol.153(1). 69-79 (1998)
• [Publications] Stinn JL.: "Interferon-gamma-secreting T cell populations in rejecting murine cardiac allografts:assessment by flow cytometry." Am.J.Pathol.153(5). 1383-1392 (1998)
• [Publications] Kusaka M.: "Influence of initial antigen-independent events on acute allograft rejection:inhibition by a solble P-selectin ligand and low-dose cyclosporine in combination." Transplant Proc.30(4). 1027-1028 (1998)