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虚血内皮細胞における低酸素誘導分子ADAMTS1の重要性

Research Project

Project/Area Number 10F00118
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Research Field General anatomy (including Histology/Embryology)
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

大塚 愛二  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) HATIPOGLU O.F.  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2010 – 2011
Project Status Completed (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2011: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords低酸素 / ADAMTS1
Research Abstract

我々のこれまでの研究から低酸素におけるADAMTS1の発現ならびにADAMTS1プロモーター領域の解析を行ってきた過程で、低酸素によりADAMTS1が誘導されることは明らかとなった。しかし、リコンビナントADAMTS1タンパクを投与した実験からADAMTS1は血管新生を阻害する方向に働くことが示されているので、何故血管新生阻害分子が低酸素状況で必要なのかという疑問が起こってきた。そこで、低酸素状態における内皮細胞におけるADAMTS1の発現誘導がどのような生物学的役割を持っているか明らかにするためノックアウトマウス(以下KOマウス)を作成して、分子機能の解明を行うこととした。
ADAMTS1 KOマウスを作成し、下肢虚血モデルにおけるADAMTS1役割を検討した。
まず、ADAMTS1 KOヘテロマウスをかけあわせてホモマウスを作成した。ホモマウスは生後24時間以内で高率に死亡するため、実験に供するホモマウスがなかなか得られなかった。平成23年3月時点でホモマウスは4匹生存。死亡の原因を探るため、胎生18.5日のembryoを摘出し遺伝子型を探索したところ、野生型:ヘテロ:ホモ=およそ1:2:1となりメンデル遺伝に合致したので、少なくとも胎生後期までは生存していることが示された。本年度の研究結果よりADAMTS1 KOマウスは生後まもなく死亡する可能性が高く、そのメカニズムについては体色が蒼白であることより、血液・循環器系に異常があることが示された。組織学的検索では肺には異常は見られず呼吸機能には影響がない可能性が考えられた。
(1)ADAMTS1の低酸素誘導システムにGFP(緑色蛍光タンパク)を付加したベクターによる急性期虚血組織の診断の可能性について検討した。麻酔下にマウス下肢虚血モデルを作成し、ADAMTS1 GFPベクターの発現を検討したところ、GFPシグナルが認められた。この結果より、虚血・低酸素により、GFPタンパクの発現が誘導されたと考えられた。
(2)ADAMTS1 KOマウスにおける血管系構築に関して検討する
ADAMTS1 KOマウスの胎児腹部皮膚における血管系構築に関して検討した。CD31陽性細胞領域を検討したが、野生型と比較して有意な差は認められなかった。さらに、舌におけるCD31陽性細胞数を検討したが、こちらにも両者間に差は認めなかった。
これらの検討過程において、新生児は死亡するが胎児には大きな発生学的異常は認められないことが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2012 2011 2010

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene under hypoxia in vitro and in vivo2011

    • Author(s)
      Cilek MZ, et al.
    • Journal Title

      Cell Biol Int

      Volume: 35 Issue: 1 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1042/cbi20100290

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene expression under hypoxia in vitro and in vivo.2011

    • Author(s)
      Mehmet Zeynel Cilek
    • Journal Title

      Cell Biol Int.

      Volume: 35(1) Pages: 18-18

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Connective tissue growth factor induction in a pressure-overloaded heart ameliorated by the angiotensin II type 1 receptor blocker olmesartan.2010

    • Author(s)
      Iwamoto Mutsumi
    • Journal Title

      Hypertens Res.

      Volume: 33(12) Pages: 1305-1311

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Altered Expression of Hypoxia Response in Ischemic Hind Limb in ADAMTS1 Hetero Mice2012

    • Author(s)
      Cilek, et al.
    • Organizer
      第5回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
    • Place of Presentation
      岡山大学50周年記念館(岡山市)
    • Year and Date
      2012-03-15
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1 inhibit angiogenesis by inducing apoptosis in endothelial cells : in vitro and in vivo study.2011

    • Author(s)
      Masanari Obika
    • Organizer
      第4回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
    • Place of Presentation
      岡山県岡山市
    • Year and Date
      2011-02-08
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1 plays roles in endothelial cell apoptosis2011

    • Author(s)
      Obika, et al.
    • Organizer
      アメリカ心臓協会(AHA)学術集会
    • Place of Presentation
      米国オーランド市
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1のin vitroでのリンパ管新生阻害効果2011

    • Author(s)
      Inagaki, et al.
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場(京都)
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1は血管新生を阻害しアポトーシスを誘導する2011

    • Author(s)
      廣畑, et al.
    • Organizer
      第43回日本結合組織学会学術大会・第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • Place of Presentation
      別府ビーコンプラザ(大分)
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1は腫瘍壊死因子刺激下の内皮細胞におけるアポトーシスに関連する2011

    • Author(s)
      ハティポール, et al.
    • Organizer
      第43回日本結合組織学会学術大会・第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • Place of Presentation
      別府ビーコンプラザ(大分)
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1プロモーターは急性低酸素応答性に遺伝子を発現する2011

    • Author(s)
      Satoshi Hirohata
    • Organizer
      第8回がんとハイポキシア研究会
    • Place of Presentation
      北海道札幌市
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene under hypoxia in vitro and in vivo2010

    • Author(s)
      Hatipoglu Omer Faruk
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫県神戸市
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1 induces apoptosis on endothelial cells2010

    • Author(s)
      Hatipoglu Omer Faruk
    • Organizer
      第42回日本結合組織学会学術大会・第57回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • Place of Presentation
      秋田県秋田市
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] プロテアーゼ活性に依存しない血管内皮細胞への作用によりADAMTSlは腫瘍発育を阻害する2010

    • Author(s)
      Satoshi Hirohata
    • Organizer
      第7回日本病理学会カンファレンス
    • Place of Presentation
      岡山県岡山市
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] AHR (Acute Hypoxia Response Element) As a New Tool Detecting Acute Hypoxia2010

    • Author(s)
      Mehmet Zeynel Cilek
    • Organizer
      2010 Experimental Biology Meeting
    • Place of Presentation
      アメリカ合衆国・カリフォルニア州
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] ADAMTS1 induces apoptosis on endothelial cells2010

    • Author(s)
      Hatipoglu Omer Faruk
    • Organizer
      9th National Medical Congress of Turkish Medical Genetics Society
    • Place of Presentation
      トルコ共和国・イスタンブール
    • Related Report
      2010 Annual Research Report

URL: 

Published: 2010-12-03   Modified: 2024-03-26  

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