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in vivoで機能するがん治療用MENDの創製

Research Project

Project/Area Number 10F00421
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Research Field Biomedical engineering/Biological material science
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

原島 秀吉  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) MOHAMMAD A.E.  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 外国人特別研究員
AYMANELSAYED Mohammad  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 外国人特別研究員
AYMAN EL-SAYED Mohammad  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2010 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2012: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2011: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2010: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
KeywordsGALA / 非ウイルスベクター / 血管内皮細胞 / MEND / siRNA / 肺転移 / 遺伝子ノックダウン / 肺 / デリバリー / 核酸医薬
Research Abstract

昨年度までの研究により、元来エンドソーム脱出を促進するための素子として開発されてきたGALAペプチドがリボソームの肺移行性を促進する有力な素子であることを見いだしている。さらに、その機構を明らかとした結果、本粒子は血液中を凝集せずに循環し、さらにその細胞への取り込みには、細胞膜上のシアル酸末端糖鎖が関与することを明らかとしている。一方、これまで、我々は、脳毛細血管内皮細胞を用いた検討によりApical側(血管側)からBasal側(脳実質側)までのリボソームの輸送を可能とするペプチド(Clone95)の同定に成功している。本素子は、血管内皮細胞のカベオラ経路を標的化する素子として期待される。そこで、GALAペプチドとClone95の併用により、肺毛細血管内皮細胞を透過し、上皮細胞まで送達可能なシステムの構築を試みた。共焦点レーザー顕微鏡により血管透過を可視化するため、蛍光標識されたリボソームの肺内分布を解析した。GALA修飾リボソームの殆どが血管内皮のシグナルと共局在する様子が観察された。一方、さらにCL95を修飾した粒子においては、赤色単独で観察される点が観察された。CL95の修飾により肺組織内における分布が変化し、血管から一部上皮細胞まで移行することが示唆された。本上皮細胞への移行を機能の点から解析するために、本粒子内に上皮細胞の特異的マーカーであるEpCAMに対するsiRNAを導入したリボソーム粒子を構築した。本粒子を2mg/kgとなるように尾静脈内投与し、その後の遺伝子ノックダウン効果を解析した。従来のGALA-MENDに関しては、遺伝子ノックダウン効果が認められなかったのに対し、CL95/GALA-MENDに関しては、まだ弱いながらも有為な遺伝子ノックダウン効果が認められた。これらの結果から、CL95/GALA-MENDは、血中投与により肺の実質細胞(上皮細胞)を標的化可能なシステムであることが示唆された。

Report

(3 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2013 2012

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Endocytosis of gene delivery vectors : From clathrin-dependent to lipid raft-mediated endocytosis2013

    • Author(s)
      El-Sayed A and Harashima H
    • Journal Title

      Molecular Therapy

      Volume: (in press) Issue: 6 Pages: 1118-1130

    • DOI

      10.1038/mt.2013.54

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stearylated INF7 peptide enhances endosomal escape and gene expression of PEGylated nanoparticles both in vitro and in vivo2012

    • Author(s)
      El-Sayed A, Masuda T, Akita H, Harashima H
    • Journal Title

      J Pharm Sci.

      Volume: 101(2) Issue: 2 Pages: 879-882

    • DOI

      10.1002/jps.22807

    • Related Report
      2012 Annual Research Report 2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of the Anchor in Polyethylene Glycol-Lipids on the Transfection Activity of PEGylated Cationic Liposomes Encapsulating DNA2012

    • Author(s)
      Kusumoto K, Akita H, El-Sayed A, Harashima H
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 35 Issue: 4 Pages: 445-448

    • DOI

      10.1248/bpb.35.445

    • NAID

      130001872189

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 多機能性エンベロープ型ナノ構造体に基づくナノ医療への展開期2012

    • Author(s)
      原島秀吉
    • Organizer
      第25回インターフェックスジャパン第6回ファーマジャパン~医薬品原料国際展~
    • Place of Presentation
      東京ビッグサイト(東京)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-06-29
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2010-12-03   Modified: 2024-03-26  

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