寿命制御におけるアルギニンメチル化-リン酸化クロストーク機能の解明

• Project/Area Number: 10J00386
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Applied biochemistry
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 高橋 悠太 筑波大学, 生命環境系, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: アルギニンメチル化 / リン酸化 / 修飾間クロストーク

Research Abstract

転写因子DAF-16は、線虫における重要な寿命制御因子であり、DAF-16による転写活性化は線虫の寿命延長を引き起こす。また、DAF-16はインスリンシグナル伝達系路の下流キナーゼAktからリン酸化を受けることにより、その転写活性化能が抑制される。私は、アルギニンメチル化修飾がDAF-16のリン酸化を阻害し、機能を亢進させるという仮説をたて、実験を遂行してきた。
まず、寿命を指標にした遺伝学的解析の結果は、PRMT-1がDAF-16の機能亢進を介して、寿命延長に寄与するということを示した。
次に、私は生化学的な手法を用いて、PRMT-1によるDAF-16の機能亢進メカニズムを解析した。その結果、以下のことを明らかにした。
(1)PRMT-1はDAF-16のAKTリン酸化認識配列(RxRxxS/T)内のアルギニン残基をメチル化した。
(2)PRMT-1によるDAF-16メチル化は、DAF-16の機能を抑制するAKTリン酸化を阻害した。
(3)PRMT-1は、DAF-16の標的遺伝子の発現を亢進させた。
これらの結果から、PRMT-1によるメチル化は、DAF-16のリン酸化を阻害することで、DAF-16の転写活性化能の亢進を引き起こし、線虫の寿命延長に寄与していることが明らかになった。
私は寿命を指標にした遺伝学的解析と生化学的な手法を両方用いることにより、アルギニンメチル化とAktリン酸化の修飾間クロストークが、寿命延長に寄与していることを初めて示した。

Research Products

• [Journal Article] Asymmetric arginine dimethylation determines life span in C.elegans by regulating forkhead transcription factor DAF-16 (2011)
  • Author(s): Takahashi Y., Daitoku H., Hirota K., Tamiya H., Yokoyama A., Kako K., Nagashima Y., Nakamura A., Shimada T., Watanabe S., Yamagata K., Yasuda K., Ishii N., Fukamizu A.
  • Journal Title: Cell Metabolism Volume: 13 Issue: 5 Pages: 505-516
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2011.03.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The C. elegans PRMT-3 possesses a type III protein arginine methyltransferase activity (2011)
  • Author(s): Yuta Takahashi, Hiroaki Daitoku, Atsuko Yokoyama, Kimihiro Nakayama, Jun-Dal Kim, Akiyoshi Fukamizu
  • Journal Title: Journal of Receptors and Signal Transduction Volume: 31 Pages: 168-172
  • Peer Reviewed
• [Presentation] C.elegansにおけるアルギニンメチル化酵素PRMT-1の寿命制御機構の解明 (2011)
  • Author(s): 高橋悠太
  • Organizer: 心血管代謝内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンタービル、大阪
  • Year and Date: 2011-11-25
• [Presentation] Asymmetric arginine dimethylation determines life span in C.elegans by regulating forkhead transcription factor DAF-16 (2011)
  • Author(s): Yuta Takahashi
  • Organizer: 18th C.elegans Meeting
  • Place of Presentation: Los Angeles、カリフォルニア州、USA
  • Year and Date: 2011-06-23
• [Presentation] C.elegansにおけるアルギニンメチル化酵素PRMT-1の寿命制御機構の解明 (2011)
  • Author(s): 高橋悠太、大徳浩照、廣田恵子、安田佳代、石井直明、深水昭吉
  • Organizer: 第5回炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • Place of Presentation: 東京大学、東京
  • Year and Date: 2011-02-12
• [Presentation] Arginine methylation controls lifespan in C.elegans (2010)
  • Author(s): Yuta Takahashi, Hiroaki Daitoku, Kazuyuki Yamagata, Keiko Hirota, Kayo Yasuda, Naoaki Ishii, Akiyoshi Fukamizu
  • Organizer: 4^<th> East Asia C.elegans Meeting
  • Place of Presentation: 青少年オリンピックセンター、東京
  • Year and Date: 2010-07-12
• [Presentation] Arginine methylation controls lifespan in C.elegans (2010)
  • Author(s): Yuta Takahashi, Hiroaki Daitoku, Kazuyuki Yamagata, Keiko Hirota, Kayo Yasuda, Naoaki Ishii, Akiyoshi Fukamizu
  • Organizer: FASEB Summer Research Conferences
  • Place of Presentation: Arizona, America
  • Year and Date: 2010-06-10
• [Book] Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2012 (2012)
  • Author(s): 高橋悠太、深水昭吉
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 実験医学9月号 (2011)
  • Author(s): 高橋悠太、大徳浩昭、深水昭吉
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 羊土社