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アミロイドβのC末端領域の立体構造解析に基づいた凝集阻害剤の開発

Research Project

Project/Area Number 10J04068
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Bioproduction chemistry/Bioorganic chemistry
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

佐藤 瑞穂  京都大学, 農学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2010 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2012: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβ / オリゴマー / ジアミノピメリン酸 / マイクロ波 / 天然フラボノイド / マイケル付加 / Huisgen反応 / 電子スピン共鳴法 / ラジカル / 神経細胞毒性 / βシート / ターン / 抗体
Research Abstract

アルツハイマー病(AD)の原因物質と考えられている42残基のアミロイドβ(Aβ)は凝集することで神経細胞毒性を示す.近年,準安定な凝集中間体であるAβ42オリゴマー(2-4量体)が毒性本体であることが指摘されており,オリゴマーの構造解析はAβ42の毒性発現メカニズムを解析する上で重要と考えられる.Aβ42の高いオリゴマー形成能は,C末端領域におけるターン構造やβ-シート構造の有無に起因している.本研究では,特にAβ42の二量体に着目し,C末端領域の構造解析を目的として二量体の合成を行った.さらに,Aβ42の凝集を阻害する化合物の探索を,天然フラボノイドを中心に行い,その作用機序がC末端領域に関与しているかどうかを検討した.
前年度までに合成が完了した28番目のリジン(Lys28)側鎖にアジド基を持つAβ42と,Lys28をプロパルギルグリシンに置換したAβ42を用いて,Huisgen反応によりAβ42の二量体の合成を試みたが,反応中のAβ42変異体の凝集を抑えることが困難であった.そのため,前々年度に検討していたジアミノピメリン酸をリンカーとして30番目のAla残基で架橋する合成法について再検討した結果,マイクロ波技術を取り入れることによって二量体の合成に成功した.
一方,天然フラボノイドによるAβ42凝集抑制に重要な構造因子ならびにAβ42との作用部位を検討するため,複数のカテコール系および非カテコール系フラボノイドのAβ42凝集抑制能を調べた.その結果,カテコール系フラボノイドはタキシフォリンと同様にLys残基とマイケル付加体を形成することで凝集を抑制する一方,カテコール構造をもたない平面性が高いフラボノイドは,Phe残基との芳香環どうしのπ/πスタッキングを介して抑制している可能性が高いことが明らかになった.本結果は,フラボノイドによるAβ42の凝集抑制機構を明快に説明できるだけでなく,その作用部位がC末端領域ではないことを示唆するものである.

Report

(3 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Structure-activity relationships of (+)-taxifolin from silymarin as an inhibitor of amyloid β aggregation2013

    • Author(s)
      Mizuho Sato
    • Journal Title

      Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry

      Volume: (印刷中)

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Toxicity in rat primary neuron through the cellular oxidative stress induced by the turn formation 22 and 23 of AB422012

    • Author(s)
      Naotaka Izuo
    • Journal Title

      ACS Chemycal Neuroscience

      Volume: 3(9) Issue: 9 Pages: 647-681

    • DOI

      10.1021/cn300033k

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 自動酸化によるアポモルフィンのアミロイドβ42凝集阻害機構の解析2013

    • Author(s)
      佐藤瑞穂
    • Organizer
      日本農芸化学会2013年度大会
    • Place of Presentation
      東北大学(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2013-03-25
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Specific Inhibitory Mechanism of Aggregation of 42-mer Amyloid-β Peptide2012

    • Author(s)
      Mizuho Sato
    • Organizer
      The Twelfth International Kyoto Conference on New Aspect of Organic Chemistry (IKOCK-12)
    • Place of Presentation
      リーガロイヤルホテル(京都)
    • Year and Date
      2012-11-13
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 酸化型タキシフォリンによるアミロイドβの凝集抑制機構2012

    • Author(s)
      佐藤瑞穂
    • Organizer
      日本農芸化学会2012年度大会
    • Place of Presentation
      京都女子大学
    • Year and Date
      2012-03-23
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] タキシフォリンによるアミロイドβの凝集抑制機構2011

    • Author(s)
      佐藤瑞穂
    • Organizer
      日本農芸化学会平成23年度関西・中部支部合同大会
    • Place of Presentation
      京都大学
    • Year and Date
      2011-10-01
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Inhibitory mechanism of amyloid β aggregation by flavonoids2011

    • Author(s)
      佐藤瑞穂
    • Organizer
      ISCNP27 & ICOB7
    • Place of Presentation
      Brisbane Convention Centre, Queensland, Australia
    • Year and Date
      2011-07-10
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] アミロイドβ凝集阻害物質Taxifolinの^<13>C標識化2011

    • Author(s)
      佐藤瑞穂
    • Organizer
      日本農芸化学会2011年度大会
    • Place of Presentation
      京都女子大学(東日本大震災のため中止)
    • Year and Date
      2011-03-26
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/

    • Related Report
      2010 Annual Research Report

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Published: 2010-12-03   Modified: 2024-03-26  

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