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虚血臓器障害モデルにおける抑制性細胞の関与と治療への応用

Research Project

Project/Area Number 10J04955
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Anesthesiology/Resuscitation studies
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

杉山 由紀  慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2010 – 2011
Project Status Completed (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywordsサイトカイン / TGFβ / 組織障害 / マクロファージ / シグナル伝達 / ノックアウトマウス / 一酸化窒素 / 腫瘍 / 脳虚血 / インターロイキン
Research Abstract

最近脳梗塞における炎症においてもT細胞が促進的な役割を果たすことが明らかにされつつある。我々は脳虚血モデルにおいて脳虚血早期にマクロファージが産生するIL-23が、脳虚血遅延期に浸潤するT細胞のIL-17産生を誘導していることを報告した(Nature Med.2009,15,946-950)。しかしIL-10やTGFβなどの抑制性サイトカインや抑制性細胞の寄与は十分解明されていない。TGFβは生体内で恒常的に産生されており、活性化マクロファージに対しては、炎症性サイトカイン及びNOの産生抑制作用を持つ。TGFβ下流の重要なシグナル伝達分子としてSmad2/3が知られており、本年度は、このSmad2/3のマクロファージにおける機能解析を通じて、マクロファージ抑制機構を分子レベルで解明することを目標とした。研究ではマクロファージ特異的Smad2欠損マウスおよびSmad3、Smad2/3両欠損マクロファージを用いてiNOS産生を解析した。その結果、Smad2欠損マウスでは腹腔マクロファージおよび腫瘍集積マクロファージにおいてiNOSの発現が上昇しており、Smad2のiNOS発現抑制作用が生理的に示された。その分子機構としてSmad2とSmad3が機能的に重複してiNOS発現を抑制すること、さらにSmad2/3はNF-kBのほかIRF3-インターフェロンβ(IFN-β)-STAT1経路を抑制するなど、複数の機構でiNOS mRNAの転写を抑制することを見いだした。腫瘍浸潤マクロファージの分化誘導や活性制御にも、Smad2/3が深く関与している可能性が腫瘍移植モデルを用いた解析からも示されており、虚血、感染のみならず、多くの疾患において、TGFβ、Smad2/3を介した制御が新たな治療ターゲットになりうることが本研究より示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究成果は学位論文としてInt.Imlnuno1.誌に発表された。NO/lfNOSおよび活性化マクロファージの制御は虚血のみならず、多くの病態で重要であり、そのメカニズムを新しく発見したことは、期待以上の研究の進展があったと考えられる。

Report

(2 results)
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2012 2011 2010

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results)

  • [Journal Article] Smad2 and Smad3 are redundantly essential for the suppression of iNOS synthesis in macrophages by regulating IRF3 and STAT1 pathways2012

    • Author(s)
      Sugiyama Yuki, 他
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 24 Issue: 4 Pages: 253-256

    • DOI

      10.1093/intimm/dxr126

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Histone 3 lysine 9 (H3K9) methyltransferase recruitment to the interleukin-2 (IL-2) promoter is a mechanism of suppression of IL-2 transcription by the transforming growth factor-ss-Smad pathway2011

    • Author(s)
      Wakabayashi Yu, 他
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 286 Issue: 41 Pages: 35456-35465

    • DOI

      10.1074/jbc.m111.236794

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SOCS1 regulates type I/type II NKT cell balance by regulating IFN-gamma signaling.2011

    • Author(s)
      Hashimoto M, Hiwatashi K, Ichiyama K, Sugilyama Y, et al.
    • Journal Title

      Int Immunol.

      Volume: 23 Pages: 165-176

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Therapeutic effect of IL-12/23 and their signaling pathway blockade on brain ischemia model.2010

    • Author(s)
      Konoeda F, Shichita T, Yoshida H, Sugiyama Y, et al
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 402 Pages: 500-506

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2010-12-03   Modified: 2024-03-26  

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