口腔癌の浸潤能獲得に関わる因子の分子機構の解明と診断・治療への応用

• Project/Area Number: 10J06035
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 外科系歯学
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 波多野 寛子 広島大学, 大学院・医歯薬学保健学研究院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2010 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2012: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: 口腔癌 / CD4^+T細胞 / KIR3DL2 / 炎症性サイトカイン / IFITM1 / 骨形成線維種 / RHAMM / ERK

Research Abstract

腫瘍から生体を防御する免疫系において、細胞表面レセプター群が異物認識の最前線にあたることから、免疫系の機能制御にはこのリガンド分子認識機構の理解が欠かせない。これが解明され、疾患の発症機序が解明さることで、ワクチン療法と自己反応性T細胞や制御性T細胞を標的とした治療・発症予防への応用が可能となる。HLAは細胞膜上に存在する蛋白質で、抗原提示という免疫の初期ステップに重要な役割を果たしている。HLAに生じる人種差は、その病態とタイプを比較することで、より疾患特異的な分子構造の解析に繋げることが可能で、最終的に副作用の少ない分子標的治療薬の開発に繋がる。
本年度は、HLA関連疾患の研究で世界的に有名な、Oxford大学P. Bowness教授の協力を得て研究を遂行した。私と共同研究者は、KIR3DL2CD3εを発現させたJurkutT細胞を作製し、このレポーター細胞がB27ダイマーを発現する細胞において、他のHLAクラス1細胞と比較し、IL2発現が亢進することを明らかにした。この相互作用は、KIR3DL2とB27ダイマーの結合を阻害する各種抗体やレコンビナント蛋白で抑制された。更に、この相互作用が炎症サイトカインの発現にいかに影響を及ぼすかを検討した。
また、KIR3DL2陽性CD4^+T細胞ではIL17が過剰に発現することを明らかにした。これら炎症性物質の産生が病態惹起に繋がると考えられるので、B27ダイマーがKIR3DL2に結合するのを阻害する抗体の開発は治療薬として応用可能であると考えられる上、免疫破綻に関わる各種疾患の治療薬としても応用可能であると考えられる。
私と共同研究者は既にB27ダイマーとKIR3DL2蛋白を独自に作りだす技術を開発した。今後、免疫細胞における各種HLAクラス1との結合機構について解明することで、この抗体を新しい治療薬開発へと応用できると考えている。

Research Products

• [Journal Article] Expression of receptor for hyaluronan~mediated motility (RHAMM) in ossifying fibromas. (2013)
  • Author(s): H. Hatano. I. Ogawa, H. Shigeishi, Y. Kudo, K. Ohta, K. Higashikawa, M. Takechi, T. Takata, N. Kamata
  • Journal Title: Histology and Histopathology Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Higher avidity KIR3DL2 interactions with HLA-B27 dimers and free heavy chains can drive the expansion of T cells in ankylosing spondylitis (2013)
  • Author(s): I. Wong-Baeza, A. Ridley, J. Shaw, H. Hatano. K. McHugh CP, S. Brackenbridge, R. Fernandes, A. Chan, P. Bowness, S. Kollnberger
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The arthritis-associated HLA-B*27 : 05 allele forms more cell surface B27dimer and free heavy chain ligands for KIR3DL2 than HLA-*B27 : 09. (2013)
  • Author(s): A. Cauli JS, J. Giles, H. Hatano, K. McHugh, G. Dessole, G. Porru, E. Desogus, S. Fiedler, S. Helper, A. Carette, A. Vacca, M.Piga, V Ibba, P. Garau, G. LaNasa, A. Mathieu, P. Bowness, S. Kollnberger
  • Journal Title: Rheumatology Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of receptor for hyaluronan'mediated motility (RHAMM) in MC3T3・El cells induces proliferation and differentiation through phosphorylation of ERK1/2. (2012)
  • Author(s): H. Hatano. H. Shigeishi, Y. Kudo, K. Higashikawa, K.lbbiume, T. Takata, N. Kamata
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism Volume: 30(3) Pages: 293-303
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of mesenchymal cell line derived from human developingodontoma. (2012)
  • Author(s): H, Hatanp, Y. Kudo, I. Ogawa, H. Shimasue, H. Shigeishi, K. Ohta, K. Higashikawa, M. Takechi, T. Takata, N. Kamata
  • Journal Title: Oral Diseases Volume: 18(8) Issue: 8 Pages: 756-762
  • DOI: 10.1111/j.1601-0825.2012.01942.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of SAPHO Syndrome With Diffuse Sclerosing Osteomyelitis of the Mandible Treated Successfully With Prednisolone and Bisphosphonate (2012)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Journal Title: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Volume: 70 Issue: 3 Pages: 626-631
  • DOI: 10.1016/j.joms.2011.04.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of receptor for hyaluronan-mediated motility (RHAMM) in MC3T3-E1 cells induces proliferation and differentiation through phosphorylation of ERK1/2 (2012)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Journal Title: Journal of Bone Mineral and Metabolism Volume: (in press) Issue: 3 Pages: 293-303
  • DOI: 10.1007/s00774-011-0318-0
  • NAID: 10031168780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of Receptor for Hyaluronan-Mediated Motility (RHAMM) in Ossifying Fibromas (2012)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Journal Title: Histology and Histopathology Volume: (掲載決定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PGE_2 targets squamous cell carcinoma cell with the activated epidermal growth factor receptor family for survival against 5-fluorouracil through NR4A2 induction (2011)
  • Author(s): 重石英生
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 307 Issue: 2 Pages: 227-236
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.04.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular and Pathologic Analysis of human cementifying fibroma (2011)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Journal Title: Tissue Culture Research Communications Volume: 30 Pages: 127-135
  • NAID: 10030355351
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RHAMM/ERK interaction induces proliferative activities of cementifying fibroma cells through a mechanism based on the CD44-EGFR. (2011)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 91 Pages: 379-391
  • Peer Reviewed
• [Presentation] KIR3DL2 binds to HLA-B27 dimers and free heavy chains more strongly than other HLA class l and promotes the expansion of pathogenic NK and T cells in spondyloarthritis (2012)
  • Author(s): Wong-Baeza, A. Ridley, J. Shaw, H. Hatano, C. Piper, K. McHugh, P. Bowness, S. Kollnberger
  • Organizer: Eighth International Congress on Spondyloarthropathies
  • Place of Presentation: Gent, Belgium
• [Presentation] HLA-B*2709 forms less cell surface B27 dimer and free heavy chainligands for KIR3DL2 and LILRB2 immunoreceptors than arthritis-associated HLA-B*2705 (2012)
  • Author(s): J. Shaw, J. Giles, A. Caui, H. Hatano. K. McHugh, A. Mathieu, P. Bowness
  • Organizer: Eighth International Congress on Spondyloarthropathies
  • Place of Presentation: Gent, Belgium
• [Presentation] Molecular characterization of the killer cell immunoglobulin-like receptor KIR3DL2 binding to HLA-B27 and other HLA class l ligands (2012)
  • Author(s): H. Hatano. J. Shaw, P. Bowness, S. Kollnberger
  • Organizer: World Immune Regulation Meeting - VII
  • Place of Presentation: Davos, Switzerland
• [Presentation] 骨形成線維腫の病態解明への基礎研究 (2011)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Organizer: 日本口腔組織培養学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-11-19
• [Presentation] RHAMM Induces Proliferative Activities of Cementifying Fibroma Cells (2011)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Organizer: Hiroshima Conference on Education and Science in Dentistry
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-10-10
• [Presentation] RHAMMの細胞増殖および分化への関与の検討 (2011)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Organizer: 日本組織培養学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-27
• [Presentation] ステロイドと経口BP製剤により寛解したSAPHO症候群患者の彌慢性硬化性下顎骨骨髄炎の一例 (2010)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Organizer: 日本口腔科学会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2010-11-06
• [Presentation] RHAMM Induces Proliferative Activities of Cementifying Fibroma Cells (2010)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Organizer: IADR
  • Place of Presentation: Spain Barcelona
  • Year and Date: 2010-07-17
• [Presentation] 骨形成線維腫由来細胞におけるRHAMMの機能解析 (2010)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Organizer: 日本口腔科学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2010-06-24
• [Presentation] 骨形成線維腫由来細胞株の網羅的遺伝子発現解析と高発現遺伝子RHAMMの細胞増殖への関与 (2010)
  • Author(s): 波多野寛子
  • Organizer: 日本組織培養学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-05-21