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生体分子機能イメージングによる種々の肝病態におけるストレス応答の解析

Research Project

Project/Area Number 10J06373
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Digestive surgery
Research InstitutionHokkaido University (2011-2012)
The University of Tokyo (2010)

Principal Investigator

芳賀 早苗  北海道大学, 大学院・医学研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2010 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2011: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords生体分子イメージング / 脂肪肝 / 肝障害 / 肝再生 / 酸化的ストレス / アポトーシス / 細胞内シグナル / 生体イメージング / 小胞体ストレス / 肝傷害 / 酸化ストレス
Research Abstract

1、脂肪肝再生不全の機序解析
脂肪肝は肝切除後、酸化的ストレスとCaspase-3活性の上昇による肝細胞傷害が原因で肝再生不全を引き起こす。この時、脂肪化肝細胞では(1)発現誘導されたFas/Fasリガンドを経由したアポトーシスの増加、そして(2)AREを介した抗酸化機能抑制による酸化的ストレスの増加が引き起こされていた。これら脂肪化によるストレス反応は、脂肪肝細胞におけるp62/SQSTM1の発現低下によって誘導されていることが明らかとなった。つまりp62/SQSTM1は、脂肪肝における易傷害性誘導の中心分子であることがわかった。
本研究は、肝におけるストレス反応を制御する分子を見出す意義深い研究であっただけでなく、ストレス反応を生体において非侵襲的に捉える技術の開発にもつながる重要な研究となった。
2、ストレスマーカープローブの開発・作製
Aktは肝細胞の生存や成長に深くかかわっていることが知られている。そこで、ストレスマーカーの一つとして、Aktの活性化をモニタリングするプローブの開発を試みた。
プローブは二分割したルシフェラーゼを基に設計し、Aktのリン酸化反応によって発光するシステムである。まず、プローブを導入して、インスリンまたはHGF刺激によりプローブの機能を検討したが、反応性が低いことが問題となった。そこで、(1)Akt基質部位とFHAをつなぐリンカーの長さを検討、(2)プローブにミリストイル化させ、細胞膜近傍にプローブを配置する、などの改良を施した。再度検討した結果、プローブは、短いリンカーでミリストイル化したものが現在のところ最も細胞刺激に対する反応性が高いことがわかったが、さらなる構造および測定方法の改良が必要な段階である。
本研究は、肝をはじめとした正常細胞の細胞活性・生存能、癌化過程のモニタリング、抗がん剤の評価等にも広く活用できると期待される。

Report

(3 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (36 results)

All 2013 2012 2011 2010

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 11 results) Presentation (23 results)

  • [Journal Article] Immunosuppressive effects of DTCM-G, a novel inhibitor of the mTOR downstream signaling pathway.2013

    • Author(s)
      Shibasaki S
    • Journal Title

      Transplantation

      Volume: 95 Issue: 4 Pages: 542-550

    • DOI

      10.1097/tp.0b013e31827b3d90

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    • Author(s)
      Qiao H
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 133 Issue: 3 Pages: 841-843

    • DOI

      10.1038/jid.2012.345

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  • [Journal Article] Dendritic cells conditioned with NK026680 prolong cardiac allograft survival in mice.2012

    • Author(s)
      Shibasaki S
    • Journal Title

      Transplantation

      Volume: 93 Issue: 12 Pages: 1229-1237

    • DOI

      10.1097/tp.0b013e3182516c9f

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    • Author(s)
      Wakayama K
    • Journal Title

      Transplant international

      Volume: 25 Issue: 6 Pages: 696-706

    • DOI

      10.1111/j.1432-2277.2012.01469.x

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    • Author(s)
      芳賀 早苗
    • Journal Title

      Organ biology

      Volume: 19 Pages: 29-35

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      芳賀早苗
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      Volume: vol.19(掲載確定)

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      Volume: vol.2 Issue: 2 Pages: 207-214

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      10.7150/thno.3806

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      Susumu Shibasaki
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      Transplant Immunology

      Volume: vol.26 Issue: 1 Pages: 42-49

    • DOI

      10.1016/j.trim.2011.10.002

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      Kazuhiro Mino
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      Volume: vol.102 Issue: 5 Pages: 1052-1058

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.01901.x

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      Kazuhiro Mino
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      Cancer Science

      Volume: 2 Pages: 1052-1058

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    • Author(s)
      芳賀 早苗
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
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      福岡国際会議場、マリンメッセ福岡(福岡県)
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      2012-12-16
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    • Author(s)
      Haga Sanae
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
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      2012-12-14
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      Budapest Congress & World Trade Center (Hungary)
    • Year and Date
      2012-09-17
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      Michitaka Ozaki
    • Organizer
      Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering
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      Budapest Congress & World Trade Center (Hungary)
    • Year and Date
      2012-09-15
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      Prague Congress Centre (Czech Republic)
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      Sanae Haga
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    • Place of Presentation
      京都国際会議場(京都府)
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      芳賀 早苗
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      札幌医科大学(札幌市)
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      東京ガーデンパレス(東京都)
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      東京ガーデンパレス(東京都)
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      2012-05-26
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    • Author(s)
      芳賀早苗
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
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      国立京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2011-09-23
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      神戸ポートアイランド(兵庫県)
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      芳賀早苗
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      2010-09-09
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      三野和宏
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    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2010-04-09
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    • Author(s)
      佐藤正法
    • Organizer
      第110回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2010-04-09
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    • Author(s)
      深井原
    • Organizer
      第110回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2010-04-09
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      2010 Annual Research Report

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Published: 2010-12-03   Modified: 2024-03-26  

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