血管特異的コンディショナルターゲティングによるRAMP2の病態生理学的意義の解明
| Project/Area Number |
10J07696
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Circulatory organs internal medicine
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
小山 晃英 信州大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2010 – 2012
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2012)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2012: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | アドレノメデュリン / RAMP2 / 血管内皮細胞 / 血管新生 / 血管恒常性 / 遺伝子欠損マウス / 臓器保護 / 細胞骨格 / 血管の恒常性 / リンパ管新生 / RAMP / 血管 |
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| Research Abstract |
アドレノメデュリン(AM)は多くの組織に分布し、血管拡張作用に加え、抗炎症作用、臓器保護作用など、多彩な生理活性を有するペプチドである。AMノックアウトマウス(AM-/-)は、血管の構造異常により胎生致死となる。更に、AMの受容体活性調節タンパクであるRAMP2のノックアウトマウス(RAMP2-/-)はAM-/-同様、血管の発達不全、構造異常により胎生致死となる事から、RAMP2によって、AMの血管新生作用が規定されていることを、我々はこれまで報告してきた。
本研究では、血管のAM-RAMP2系の病態生理学的意義を解明するために、血管内皮細胞特異的RAMP2コンディショナルノックアウトマウス(E-RAMP2-/-)ラインを樹立し、解析を行なった。E-RAMP2-/-のほとんどは出生前後に致死であり、成体での解析に限界があった。このため本年度の研究では、成体になってからRAMP2欠損誘導を可能とする、薬剤誘導性血管内皮細胞特異的RAMP2コンディショナルノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)ラインを樹立し、解析を行った。
DI-E-RAMP2-/-では、RAMP2欠損誘導後早期から、血管透過性亢進に伴う全身性浮腫の発症が認められた。このときの血管内皮細胞は、細胞骨格を担うアクチンが重合不全を起こしており、cortical actin ringの形態異常が認められた。アクチン重合を制御するRhoファミリーの活性を検討したところ、DI-E-RAMP2-/-の血管内皮細胞では、Rac1の活性が低下しており、RhoAの活性が亢進していた。一方、血管内皮細胞にAMを添加すると、cortical actin ringは増強し、その作用はRac1阻害剤により抑制された。
以上の結果から、AM-RAMP2系が血管内皮細胞の細胞骨格形成を制御しており、血管の恒常性維持に必須であることが明らかとなった。
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Report
(3 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Novel regulation pf cardiac metabolism and homeostasis by the adrenomedullin- receptor activity-modifying protein 2 system2013
Author(s)
Takahiro Yoshizawa, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Yasuhiro Iesato, Teruhide Koyama, Ryuichi Uetake, Lei Yang, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Yuichi Toriyama, Kyoko Igarashi, Tsutomu Nakada, Toshihide Kashihara, Mitsuhiko Yamada, Hayato Kawakami, Hiroki Nakanishi, Ryo Taguchi, Tsuyoshi Nakanishi, Hiroshi Akazawa, Takayuki Shindo
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Journal Title
Hypertension
Volume: 61
Issue: 2
Pages: 341-351
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Vascular Endothelial Adrenomedullin-RAMP2 System 18 Essential for Vascular Integrity and Organ Homeostasis2013
Author(s)
Teruhide Koyama. Laura Ochoa-Callejero, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Nobuyoshi Iinuma, Takuma Arai, Takahiro Yoshizawa, Yasuhiro Iesato, Yang Lei, Ryuichi Uetake, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Kyoko Igarashi, Yuichi Tbriyama, Ralf H. Adams, Hayato Kawakami, Naoki Mochizuki, Alfredo Martinez, Takayuki Shindo
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Journal Title
Circulation
Volume: 127
Issue: 7
Pages: 842-853
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endogenous CGEP protects against neointimal hyperplasia following wire-induced vascular injury2012
Author(s)
Lei Yang, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Takahiro Yoshizawa, Tteruhide Kovama. Yasuhiro Iesato, Ryuichi Uetake, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Yuichi Toriyama, Kyoko Igarashi, Takayuki Shindo
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Journal Title
Journal of Molecular and Cellular Cardiology
Volume: 59
Pages: 55-56
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 system is essential for regulation of endothelial cytoskeletal organization and vascular homeostasis2012
Author(s)
Teruhide Koyama, Laura Ochoa-Callejero, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Nobuyoshi Iinuma, Takuma Arai, Takahiro Yoshizawa, Yasuhiro Iesato, Yang Lei, Ryuichi Uetake, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Kyoko Igarashi, Yuichi Tbriyama, Ralf H. Adams, Hayato Kawakami, Naoki Mochizuki, 、Alfredo Martinez, Takayuki Shindo
Organizer
第20回日本血管生物医学会学術集会
Place of Presentation
徳島
Year and Date
2012-12-07
Related Report
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[Presentation] Vascular Endothelial Adrenomedullin-RAMP2 System is Essential for Vascular Integrity and Organ Homeostasis2012
Author(s)
Teruhide Koyama, Laura Ochoa-Callejero, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Nobuyoshi Iinuma, Takuma Arai, Takahiro Yoshizawa, Yasuhiro Iesato, Yang Lei, Ryuichi Uetake, Ayano Okimura, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Kyoko Igarashi, Yuichi Toriyama, Hisaka Kawate, Ralf H. Adams, Hayato Kawakami, Naoki Mochizuki, Alfredo Martinez, Takayuki Shindo
Organizer
第35回日本高血圧学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2012-09-20
Related Report
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[Presentation] The maintenance of vascular homeostasis regulated by Adrenomedullin-RA]MP2 system2012
Author(s)
Teruhide Koyama, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Shindo, Yasuhiro Iesato, Yang Lei, Takahiro Yoshizawa, Ryuichi Uetake, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Kyoko Igarashi, Yuichi Toriyama, Takayuki Shindo
Organizer
第44回日本動脈硬化学会学術総会
Place of Presentation
博多
Year and Date
2012-07-19
Related Report
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