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概日リズム形成における時計タンパク質CRY2のリン酸化依存的な分解制御

Research Project

Project/Area Number 10J08444
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Functional biochemistry
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

平野 有沙  東京大学, 大学院・理学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2010 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2012: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywordsサーカディアンリズム / 概日時計 / クリプトクロム / ノックインマウス / リン酸化 / 視交叉上核 / ユビキチン化 / プロテアソーム分解 / キナーゼ / クロプトクロム
Research Abstract

CRYタンパク質は、E-boxを介した時計遺伝子の転写活性化を強力に阻害することにより、概日時計の発振において中枢的な役割を果たす。マウスのCRY2は、557番目のセリン残基(Ser557)のリン酸化に依存してプロテアソーム系を介した分解制御を受ける。本研究は、Ser557をAla置換した変異マウス(S557A-CRY2ノックインマウス)を用い、CRY2のSer557リン酸化の時計発振における役割を解明すると共に、CRYをユビキチン化する新規E3リガーゼの同定を目指した。本年度は、Fbxl3ノックアウトマウスとS557A-CRY2ノックインマウスを交配した二重変異マウスを作製してマウス行動リズムへの影響を調べたが、Fbxl3ノックアウトマウスと二重変異マウスとの間に有意な行動リズム周期の差は観察されなかった。一方、FBXL3の相同タンパク質で機能未知のFBXL21に着目し、FBXL21がCRYをユビキチン化してCRYの安定性を制御する可能性を検証した。Fbxl3/Fbxl21ダブルノックアウトマウスではFbxl3ノックアウトマウスが示す周期長の延長が大きく緩和された。重要なことに、一部のダブルノックァウトマウスは、恒暗条件に移してから数週間のうちに行動リズムが消失するという顕著なリズム異常を示した。マウスの行動実験と並行して生化学的な解析を進め、FBXL3はCRYの分解を促進するのに対して、FBXL21はCRYを安定化することを見出した。さらに、FBXL3がプロテアソーム系分解の標的となるユビキチン鎖をCRYに付加するのに対し、FBXL21は異なるユビキチン鎖を付加することを明らかにした。これらの結果から、FBXL3とFBXL21による拮抗的な作用は概日時計が安定な振動を維持するのに必須であると結論づけた。本研究成果を筆頭著者としてまとめ、Cell誌に受理された。

Report

(3 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2013 2012 2011 2010 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (14 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] FBXL21 Regulates Oscillation of the Circadian Clock through Ubiquitination and Stabilization of Cryptochromes2013

    • Author(s)
      Arisa Hirano, Kanae Yumimoto, Ryosuke Tsunematsu, Masaki Matsumoto, Masaaki Oyama, Hiroko Kozuka-Hata, Tomoki Nakagawa, Darin Lanjakornsiripan, Keiichi I. Nakayama, and Yoshitaka Fukada
    • Journal Title

      Cell

      Volume: 152 Issue: 5 Pages: 1106-1118

    • DOI

      10.1016/j.cell.2013.01.054

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 時計タンパク質のリン酸化によるサーカディアンリズムの制御2010

    • Author(s)
      深田吉孝、平野有沙
    • Journal Title

      感染・炎症・免疫

      Volume: 40 Pages: 74-76

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Ubiquitination-mediated degradation and stabilization of CRY1 and CRY2 are critical for mammalian circadian clock2013

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      新学術領域研究「修飾シグナル病」第1回国際シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学医科学研究所(東京都)
    • Year and Date
      2013-02-01
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 時計タンパク質CRYの安定化を担う新規ユビキチンリガーゼの同定2012

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県)
    • Year and Date
      2012-12-16
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] F-boxタンパク質によるユビキチン化を介したCRYタンパク質の安定性制御(Fine-tuned balance between degradation and stabilization of CRY proteins 18 critical for the mammalian circadian clockwork)2012

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県)
    • Year and Date
      2012-12-14
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] CRYタンパク質の分解と安定化による概日時計の制御機構2012

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      第19回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-09-16
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Phosphorylation-dependent degradation of CRY2 regulates relevant clock gene expression and generated normal oscillation of the circadian clock2012

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      13th Biennial Meeting Society for Research on Biological Rhythm Conference
    • Place of Presentation
      フロリダ(米国)
    • Year and Date
      2012-05-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Gene targeting study on proteasome-mediated degradation of CRYs in mouse circadian clock2012

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      第5回東京大学GCOEリトリート
    • Place of Presentation
      八ヶ岳ロイヤルホテル(長野県)
    • Year and Date
      2012-03-04
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 時計タンパク質CRY2のリン酸化依存的分解の生理的役割と制御機構2011

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      第34回分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2011-12-13
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] CRY2分解制御部位の変異マウスを用いた概日時計の分子解析2011

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      第18回日本時間生物学術大会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(愛知県)
    • Year and Date
      2011-11-24
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] プロテアソームを介した時計タンパク質の分解と概日時計の制御2011

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      第5回東京大学GCOE理学系リトリート
    • Place of Presentation
      大磯プリンスホテル(神奈川県)
    • Year and Date
      2011-11-05
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Dual phosphorylation-dependent degradation of CRY2 is important for mammalian circadian clock2011

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      2011 UCSF neuroscience retreat
    • Place of Presentation
      アメリカPacific Grove, CA Asilomar Conference Grounds
    • Year and Date
      2011-09-26
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Phosphorylation-dependent degradation of CRY2 regulates clock gene expression and circadian period2011

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      3rd World Congress of Chronobiology
    • Place of Presentation
      メキシコPuebla BOAP
    • Year and Date
      2011-05-08
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスCRY2のリン酸化依存的分解による時計遺伝子と時計タンパク質の発現調節2010

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      日本時間生物学会第17回学術大会
    • Place of Presentation
      早稲田大学
    • Year and Date
      2010-11-21
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] 時計タンパク質CRY2の分解を制御するリン酸化部位変異マウスの概日リズム解析2010

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      文部科学省特定領域研究タンパク質分解班会議
    • Place of Presentation
      シャトレーゼガトーキングダム札幌
    • Year and Date
      2010-11-17
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] In vivo analysis of phosphorylation-dependent degradation of mCRY22010

    • Author(s)
      平野有沙
    • Organizer
      The 2010 meeting of Society for research on biological rhythm
    • Place of Presentation
      フロリダ(アメリカ)
    • Year and Date
      2010-05-25
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Remarks] 深田研究室ホームページ 研究ハイライト

    • URL

      http://www.biochm.s.u-tokyo.ac.jp/fukada-lab/research-highlights/rh2008/hirano2013-j.html

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks] 東京大学理学系研究科 プレスリリース

    • URL

      http://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/press/2013/06.html

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks] ライフサイエンス新着論文レビュー

    • URL

      http://first.lifesciencedb.jp/archives/6572

    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2010-12-03   Modified: 2024-03-26  

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