| Project/Area Number |
10J10622
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Biological pharmacy
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大木 優 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2010 – 2011
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2011)
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| Budget Amount *help |
¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | γセクレターゼ / アルツハイマー病 / アミロイドペプチド / GSM-1 / ケミカルバイオロジー / アミロイド・ペプチド / γセクレターゼモジュレーター |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病の根本的治療薬として期待されるγセクレターゼモジュレーターの作用機序の解明を目指し、脳移行性の高く、Aβ42産生を特異的に減少させるGSM-1(Page et al.,2008 JBC)の作用機序の解明を目指し、研究を遂行した。ケミカルバイオロジー的手法を駆使し、我々はGSM-1がγセクレターゼ活性中心サブユニットであるプレセニリン1(PS1)の第一膜貫通領域(TMD1)に結合し、構造変化を誘起し作用することを見出した。
平成23年度は母骨格が異なり、Aβ42産生を上昇させる、逆の薬理作用を持つGSMであるFenofibrateに着目して実験を遂行した。Fenofibrateを基に光親和性標識プローブFen-Bの合成し光神話性標識実験を行ったところ、GSM-1と同様にPS1の第一膜貫通領域に結合することを明らかにした。またSCAMにより、FenofibrateがTMD1の細胞質側領域に特異的に構造変化を惹起することを見出した。すなわち、PS1の第一膜貫通領域はGSMの結合および薬理作用に必要であり、γセクレターゼ切断機構においてAβ42産生活性の特異的な制御をする可能性が考えられた。その分子機構の詳細を検討したところ、第一膜貫通領域がAβ42およびその前駆体として考えられているAβ45と特異的に結合することを見出した。更に、GSM-1およびFenofibrate処理によりこの結合は調節されることを見出した。これらの結果から、GSMは第一膜貫通領域とAβとの結合に影響をあたえることで、AβがYセクレターゼ内で切断を受けるプロセスを調節し、最終的にAβ42産生量が変化すると考えられた。
本研究成果により、これまで全く不明であったAβ42産生機構について、2種類のGSMの結合部位から得られた知見を基に、第一膜貫通領域の重要性を明らかにし、GSMの標的分子領域であることを示すことができた。今後のAD治療薬のラショナルデザインにおいて大きく貢献する成果であり、社会的にも重要な研究成果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画通り、γセクレターゼモジュレーターGSM-1のAβ42産生を特異的に制御する分子機序をケミカルバイオロジー的アプローチ、および生化学的アプローチを用いて世界で初めて解明した。さらに本研究においては別骨格を持つ化合物を利用することでAβ42産生制御に関わるγセクレターゼ内に存在する機能部位を明らかにし、今後のアルツハイマー病創薬研究に大きく貢献できる成果を挙げたと考えているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究により、γセクレターゼモジュレーターはPS1のTMD1の構造変化を介し、γセクレターゼとAβの結合能を調節した結果、Aβ42産生を制御することを明らかにした。すなわち、TMD1は新規γセクレターゼ開発の標的領域であり、本研究で開発したAβとの結合能を評価する実験系はスクリーニング系として利用可能であるため、蛍光色素を付加したGSM-1をプローブとして利用することでTMD1と結合する新規GSM候補化合物をハイスループットに探索することが可能である。
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