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発がん抑制におけるミスマッチ修復の役割

Research Project

Project/Area Number 11138256
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionFukuoka Dental College

Principal Investigator

関口 睦夫  福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伊東 理世子  福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (10140865)
高木 康光  福岡歯科大学, 歯学部, 助教授 (20212003)
Project Period (FY) 1999
Project Status Completed (Fiscal Year 1999)
Budget Amount *help
¥4,400,000 (Direct Cost: ¥4,400,000)
Fiscal Year 1999: ¥4,400,000 (Direct Cost: ¥4,400,000)
Keywords発がん / 遺伝子欠損マウス / アルキル化剤 / ミスマッチ修復 / 胸腺腫 / DNA修復 / アポトーシス / メチルトランスフェラーゼ
Research Abstract

アルキル化剤によってDNAにつくられるO^6-メチルグアニンは塩基の誤対合をひき起こし、それが結果として突然変異、さらに発がんをひき起こす。O^6-メチルグアニンを修復する酵素(O^6-メチルグアニン DNA メチルトランスフェラーゼ)の遺伝子を欠くマウス(MGMT^<-/->)は、ごく低量のメチルニトロソウレア(MNU)投与によってがんを生じる。MGMT^<-/->マウスはアルキル化剤の致死作用に対しても感受性が高く、そのLD_<50>は野生型の1/10以下であった。これはO^6-メチルグアニンがアポトーシスをひき起こすことによると考えられ、その過程にはミスマッチ修復系が関与する可能性がある。MGMT欠損に加えてミスマッチ修復に関わる遺伝子の1つであるMLH1を欠損したマウスを作って解析したところ、MGMT^<-/->MLH1^<-/->マウスはアルキル化剤の致死作用に対して野生型のマウスと同程度の抵抗性を示したが、野生型マウスと異なりアルキル化剤の発がん作用に対してきわめて高い感受性を示した。しかし、MGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスはPBS投与のコントロールでも相当高い頻度(約20%)で発がんするので、この系でのアルキル化剤の発がん性を検討するのは問題がある。そこでMLH1遺伝子に関してヘテロのマウスを作出し、それについてMNUに対する抵抗性と発がん感受性を検討した。その結果MGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスのLD_<50>は120mg/kgで、野生型よりは若干感受性が高かったが、MGMT遺伝子単独欠損のマウスに比べてはるかに抵抗性であった。MGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスに30mg/kgのMNUを投与したところ、40%のマウスに胸腺腫が認められた。一方PBS投与のコントロールでは期間内にはがんは生じなかった。この結果はMGMT^<-/->MLH1^<+/->マウスの系がアルキル化作用をもつ物質の発がん性を検討する上で有用なことを示している。

Report

(1 results)
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  • [Publications] H.Hayakawa: "Metabolic fate of oxidized guanine ribonucleotides in mammalian cells"Biochemistry. 38. 3610-3614 (1999)

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  • [Publications] H.Oda: "Multi-forms of human MTH1 polypeptides produced by alternative translation initiation and single nucleotide polymorphism"Nucl.Acids Res.. 27. 4335-4343 (1999)

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  • [Publications] Y.Fujii: "Functional significance of the conserved for the 23 residue module among MTH1 and MutT family proteins"J.Biol.Chem.. 274. 35251-38259 (1999)

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  • [Publications] R.Inoue: "Characterization of human polymorphic O -methylguanine-DNA methyltransferase"Pharmacogenetic. 10. 59-66 (2000)

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  • [Publications] H.Kawate: "A defect in a single allele of the Mlh1 gene causes dissociation of killing and tumorigenic action of an alkylating carcinogen in methyltransferase-deficient mice"Carcinogenesis. 21-2. 301-205 (2000)

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Published: 1999-04-01   Modified: 2016-04-21  

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