抗マラリア特性をもつ水溶性環状過酸化物の合成

• Project/Area Number: 11147216
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野島 正朋 大阪大学, 大学院・工学研究科, 教授 (80029181)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安部 学 大阪大学, 大学院・工学研究科, 助手 (30273577) ; 益山 新樹 大阪大学, 大学院・工学研究科, 助教授 (30157218)
• Project Period (FY): 1999
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1999)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 1999: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 抗マラリア剤の開発 / 1,2,4,5-テトラオキサシクロアルカン / 環状過酸化物改良合成法 / 経口投与 / 熱帯熱マラリア原虫

Research Abstract

1,1-ビスヒドロペルオキシドと1,n-ジヨードアルカンとの求核置換反応で得られる新規中員環過酸化物1,2,4,5-テトラオキサシクロアルカンは、極めて高い抗マラリア特性を示す。本年度は、その合成法改良を試みるとともに、得られた過酸化物の抗マラリア特性を検討し、構造と活性との関係を明らかにすることを研究の目的とした。
その成果をまとめると以下の通りである。
(i)1,2,4,5-テトラオキサシクロアルカン合成法の改良:1,2,4,5-テトロキソカンの工業的生産に適した合成方法として、酢酸エチル中での酸化銀をメディエータとする反応で、目的とする環状過酸化物が約60%の収率で得られることを今回新たに見い出した。
(ii)抗マラリア特性の評価:合成した過酸化物のいくつかは、10^<-8>Mの濃度でマラリア原虫に効果的に作用するとともに、その選択毒性は100倍以上と極めて高い事を明らかにした。ついで、in vitroでの活性の高いものについてin vivoでの検討を行った。その結果、例えば1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]nonadecaneの特徴として;(1)毒性が極めて低い、(2)クロロキン耐性株K1に対しても効果的に働く、(3)燃性が低い、(4)経口投与での効果が高いことが明らかにされている。(3)、(4)に記した特徴が、実用化されている天然抗マラリア剤アルテミシニンを凌駕する事は注目に値する。

Research Products

• [Publications] K. J. McCullough, R. Takeuchi, A. Masuyama and M. Nojima: "Ozonolyses of 3-Benzoyloxy-and 3-Trimethylsiloxy-Substituted 2-Phenylindenes in Methanol : Substituebt-Dependent Modes of Capture of the Carbonyl Oxide Intermediates by the Solvent"J. Org. Chem.. 64(6). 2137-2139 (1999)
• [Publications] K. Tsuchiya, A. Masuyama, H. -S. Kim, Y. Wataya, M. Nojima et al.: "Synthesis, Crystal Structure and Anti-Malarial Activity of Novel Spiro-1, 2, 4, 5-Tetraoxacycloakanes"Tetrahedron Lett.. 40(21). 4077-4080 (1999)
• [Publications] Y. Nonami, J. Baran, H. Mayr, A. Masuyama, M. Nojima et al.: "Reaction of Highly Methylated 2-Methylenecycloalkyl Hydroperoxides with FeSo_4/CuCl_2 Remarkably Efficient 5-endo-trig or 6-endo-trig Cyclization of the Intermediate Carbon Radicals"J. Org. Chem.. 64(11). 4060-4063 (1999)
• [Publications] H. -S. Kim, Y. Wataya, K. Tsuchiya, A. Masuyama, M. Nojima et al.: "Synthesis and Antimalarial Activity of Cyclic Peroxides, 1, 2, 4, 5, 7-Pentoxocanes, and 1, 2, 4, 5-Tetroxanes"J. Med. Chem.. 42(14). 2604-2609 (1999)
• [Publications] M. Abe, T. Inakazu, J. Munakata and M. Nojima: "^<18>O-Transfer Studies of Fe(II)-Induced Decomposition of 1, 2, 4-Trioxolanes (Ozonides) Derived from Cyclopentenes and Indenes"J. Am. Chem. Soc.. 121(28). 6556-6562 (1999)
• [Publications] K. J. mcCullough, A. Masuyama, M. Nojima, H. -S. Kim, Y. Wataya et al.: "Synthesis, Crystal Structure and Antimalarial Activity of Novel 1, 2, 5, 6-Tetraoxacycloalkanes from 2, 3-Dihydroperoxy-2-phenylnorbornane"Tetrahedron Lett.. 40(51). 9151-9154 (1999)