TRAFシグナル伝達抑制分子としてのPIAS1の機能の解析

• Project/Area Number: 11148205
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渡邉 俊樹 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (30182934)
• Project Period (FY): 1999
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1999)
• Budget Amount: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 1999: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
• Keywords: TRAF5 / PIAS1 / NF-κB / p38MAPK / IFN-γ / JAK1 / STAT1

Research Abstract

TNFRファミリーのレセプターのシグナル伝達分子であるTRAFファミリー蛋白質の機能が注目され、その下流のIKK-NF-κBやMEK-MAPKへのシグナル伝達の分子機構も解明されつつある。我々は、yeast-two hybrid法を用いてTRAF5に結合しTRAF蛋白質によるNF-κB活性化を抑制する遺伝子として、STAT1の特異的抑制蛋白質として報告されたPIAS1を単離した。本研究ではTRAFシグナルの抑制分子としてのPIAS1の構造と機能を明らかにすると共に、TRAFシグナル伝達系とJAK-STATシグナル伝達系のクロストークを解析し、TNFRファミリーレセプターのシグナル伝達におけるPIAS1の生物学的機能を検討した。本研究を通じて以下の事柄を明らかにした。
1、STAT1の特異的inhibitorとして報告されたPIAS1は、そのacidic region(429-474aa)を介してTRAF5と結合する。
2、PIAS1はTRAF5によるNF-κB活性化経路を抑制する。
3、PIAS1はTRAF5によるp38MAPKの活性化を抑制する。
4、TRAF5のシグナルはp38MAPKの活性化を介してIFN-γ-JAK1-STAT1のシグナル伝達系を活性化する。
従って、TRAF5はJAK1によるSTAT1のTyr701リン酸化に加えて、Ser727のリン酸化によりその活性を増強することが示唆された。
TRAF5によるNF-κB活性化経路の作用点は、NIKあるいはMEKK1との結合阻害と推定されるが、この点は今後の解析が必要である。