| Project/Area Number |
11148207
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
瀧 伸介 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (50262027)
|
|---|
| Project Period (FY) |
1999
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1999)
|
| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 1999: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
|
|---|
| Keywords | インターフェロン / インターフェロン制御因子 / IRF / 皮膚炎症 / 免疫異常 / ジーンターゲティング / CD8陽性T細胞 |
|---|
| Research Abstract |
昨年度までに、インターフェロン制御因子(IRF)-2欠損マウス(IRF-2^<-/->マウス)において脱毛を伴う皮膚炎症が観察されるが、その発症にはI型IFN(IFN-α/β)が必須の役割を果たしていること、すなわち、IRF-2欠損によってIFN-α/βの産生が昂進するためではなく、IFN-α/βに対する過剰な細胞応答に起因することを明かにした。本年度は、この炎症性皮膚疾患の発症機構につき免疫学的な検討を加えた。組織学的な検討によって、CD4およびCD8陽性T細胞が炎症局所真皮に浸潤していることが観察され、免疫学的な異常が体疾患の発症に寄与していることが考えられた。実際、IRF-2^<-/->マウス脾細胞をアロ脾細胞で刺激すると、CD8陽性T細胞の著しい特異的活性化(CD25やCD69などの活性化マーカーの発現)の遷延が見られ、培養5日目においては、野生型マウス脾細胞に比してCD4/CD8比が著しく低下することから、IRF-2^<-/->マウスCD8陽性細胞は抗原刺激に対して高反応性であることが分かった。おそらくその高反応性の結果と考えられるが、皮膚炎症発症後のIRF-2^<-/->マウス末梢では、メモリー型のCD8陽性T細胞が蓄積している。さらに、皮膚炎症の発症が見られないIFNIRF-2、p48二重欠損マウスにおいては、このようなCD8陽性T細胞の異常は、消失している。加えて、抗CD8抗体を発症前のIRF-2^<-/->マウスに投与したところ、発症の遅延、症状の軽減が見られたが、抗CD4抗体の投与によっては全く影響を受けず、さらに、IRF-2^<-/->マウスとβ2ミクログロブリン^<-/->マウスを交配し作成した二重変異マウスでは5ヶ月齢を過ぎても全く皮膚炎症が見られなかった。以上のことよりIRF-2欠損によって引き起こされる過剰なIFN-α/β反応は、CD8陽性T細胞の異常をもたらし、その結果、炎症性皮膚疾患の発症を結果することが明らかとなった。
|
