| Project/Area Number |
11152238
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
今村 健志 財団法人 癌研究会, 癌研究所・生化学部, 研究員 (70264421)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川畑 正博 財団法人 癌研究会, 癌研究所・生化学部, 主任研究員 (60224838)
宮園 浩平 財団法人 癌研究会, 癌研究所・生化学部, 部長 (90209908)
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| Project Period (FY) |
1999
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1999)
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| Budget Amount *help |
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 1999: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | BMP / Smad / シグナル伝達 / 転写因子 |
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| Research Abstract |
ボディーポランにおけるBMPsとアクチビンのシグナルの分子的な解明を目的とし、細胞内シグナル伝達分子Smadの作用について検討し、以下の知見を得た。まず、BMP-6のシグナル伝達機構を解析し、BMP-6が主にI型レセプターとしてActR-I、II型レセプターではActR-IIBとBMPR-IIに強く結合することを見い出した。その時には共通してSmad1とSmad5のリン酸化と核移行が認められ、もう一つのBMPに特異的なR-Smadと考えられているSmad8のリン酸化と核移行は認められなかった。次にBMPによるC2C12細胞の骨芽細胞への分化にSmadがどのように関わっていくかを、アデノウィルスベクターによる発現系を用いて検討した。BMP処理を行った細胞で、アルカリフォスファターゼ(ALP)活性の上昇が認められるが、Smad1及びSmad5を過剰発現された細胞ではその活性が更に増強された。しかしSmad2を過剰発現させた細胞ではコントロールと変らず、Smad6及びSmad7(抑制型Smad)を過剰発現させた細胞では、逆にALP活性の低下が認められた。これらのことから、C2C12細胞におけるBMPによる骨芽細胞への分化にSmadのシグナル伝達系が強く関与していると考えられた。さらに転写因子であるPEBP2/CBFがR-Smadと結合し協調的に作用していることを明らかにし、PEBP2/CBFがTGF-βsuperfamilyのシグナル伝達経路における核内tagetとして機能していることを示した。そして、共有型Smad4のMH2領域にあってαHelix3とαHelix4に挟まれた領域(H3/4loop)がSmadがhomooligomerを形成するのを抑制して、活性化したSmad2/Smad3と結合し転写を調節するのに重要であることを明らかにした。
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