Research Project
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
背景:合成オリゴヌクレオチドは生体内においてmRNAあるいは2本鎖DNAと複合体を形成することによって、特異的に遺伝子発現阻害を行うことが可能であり、アンチセンス、アンチジーン法として新時代の医薬品への発展が期待されている。高い阻害効率を実現するため、これらの複合体の安定化が必要であり、特に、機能性核酸を利用した核酸間を共有結合で固定化するクロスリンク反応の適用が検討されている。我々は、効率的かつ特異的な反応が、目的の標的部位でのみ活性化される分子の開発を目指し、標的核酸との複合体形成→活性化→クロスリンク反応と一連の反応がシンクロナイズして誘起される、新規機能性核酸誘導体の開発を目指している。結果:「シンクロナイゼーション活性化」の概念によって、安定な構造から2本鎖DNA形成によって活性化され、効率的かつ選択的なクロスリンク反応を実現する新規分子、2-amino-6-vinylpurine誘導体を開発した。特に、反応基としてフェニルスルフォキシド誘導体を用いるとき、約100%近いクロスリンク収率で、シチジン選択的および部位特異的に反応する優れた反応であることを報告した。さらにより安定な構造からより多段階の活性化を受ける分子構造を検索したところ、m-カルボキシル置換体が、ほぼフェニルスルフォキシド体に匹敵する効率を実現することを見いだした。m-カルボキシル置換フェニルスルフィド体を含むオリゴヌクレオチドは単独では極めて安定であり、相補鎖とのハイブリダイゼーションによってのみ、シンクロナイゼーション活性化を受けた。さらに、これまでの誘起反応性を持つ機能性核酸はシンクロナイゼーション活性化の過程も、クロスリンク過程も酸触媒が必要であったため、生体内での利用可能な分子の開発を目指し、「ダブル活性化」構造を持つ分子を設計した。その結果、pH7での効率的なクロスリンク反応を実現することができた。
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