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線条体神経細胞でのドーパミン情報伝達系、特にD1/D2レセプター相互作用の解析

Research Project

Project/Area Number 11170250
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

西 昭徳  久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田中 永一郎  久留米大学, 医学部, 講師 (80188284)
東 英穂  久留米大学, 医学部, 教授 (10098907)
Project Period (FY) 1999 – 2000
Project Status Completed (Fiscal Year 2000)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥6,500,000)
Fiscal Year 2000: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 1999: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Keywords線条体 / ドーパミン / 細胞内情報伝達系 / リン酸化 / DARPP-32 / ギャップ結合
Research Abstract

線条体に選択的に発現するDARPP-32(dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein,Mr 32kDa)は、ドーパミン作用が効率的に発現するために必須のリン酸化蛋白である。DARPP-32はThr34残基がプロテインキナーゼA(PKA)によりリン酸化されるとプロテインホスファターゼ1抑制蛋白として作用する。ドーパミンD1レセプター刺激ではPKAによるThr34残基リン酸化が促進されるが、D2レセプター刺激ではカルシニューリンによるThr34残基脱リン酸化が促進され、D1/D2レセプターはDARPP-32/Thr34残基リン酸化を拮抗的に調節する。しかし、D1/D2レセプターはそれぞれ線条体-黒質神経路神経細胞と線条体-淡蒼球神経路神経細胞に発現しているとされており、D1/D2レセプター相互作用のメカニズムは明らかではない。
DARPP-32リン酸化を指標とした検討で、ギャップ結合抑制物質がDARPP-32/Thr34残基リン酸化調節におけるD1/D2レセプター相互作用を抑制するという結果を得た。線条体-淡蒼球神経路神経細胞に発現するD2レセプターは、ギャップ結合様構造を介して線条体-黒質神経路神経細胞のDARPP-32リン酸化を調節していると考えられる。また、DARPP-32抗体にて線条体神経細胞を免疫染色し共焦点レーザー顕微鏡にて解析した結果、神経細胞体間で細胞膜が接触する所見を数多く認めた。接触部位を電顕にて解析したところ、細胞膜は直接接触しており接触部位に一致して細胞内Ca^<2+>プールとして機能する表面下槽の構造を認めた。これらの結果は、ギャップ結合様構造や表面下槽を伴う細胞体接触が線条体神経細胞間コミュニケーションに関与することを示唆しており、引き続き機能的・形態学的解析をすすめている。

Report

(2 results)
  • 2000 Annual Research Report
  • 1999 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All Other

All Publications (12 results)

  • [Publications] Bibb JA et al.: "Cdk5 regulates action of chronic cocaine."Nature. (in press). (2001)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Bibb JA et al.: "Phosphorylation of Protein Phosphatase Inhibitor-1 by Cdk5."J.Biol.Chem.. (in press). (2001)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A et al.: "Amplification of dopaminergic signaling by a positive feedback loop."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 12840-12845 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Higuchi E et al.: "Phosphorylation of protein phosphatase inhibitors, inhibitor-1 and DARPP-32, in renal medulla."Eur.J.Pharmacol.. 408. 107-116 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Bibb JA et al.: "Phosphorylation of DARPP-32 by cdk5 modulates dopamine signalling in neurons."Nature. 402. 669-671 (1999)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A et al.: "Role of calcineurin and protein phosphatase-2A in the regulation of DARPP-32 dephosphorylation in neostriatal neurons."J.Neurochem.. 72. 2015-2021 (1999)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A et al.: "Requirement for DARPP-32 in mediating effect of dopamine D2 receptor activation."Eur.J.Neurosci.. 11. 2589-2592 (1999)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A et al.: "Regulation of Na^+, K^+-ATPase isoforms in rat neostriatum by dopamine and protein kinase C."J.Neurochem.. 73. 1492-1501 (1999)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Bibb JA et al.: "Phosphorylation of DARPP-32 by cdk5 modulates dopamine signalling in neurons"Nature. 402. 669-671 (1999)

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      1999 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A et al.: "Role od calcineurin and protein phosphatase-2A in the regulation of DARPP-32 dephosphorylation in neostriatal neurons"J.Neuronchem.. 72. 2015-2021 (1999)

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      1999 Annual Research Report

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Published: 1999-04-01   Modified: 2018-03-28  

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