骨・軟骨形成におけるBMPsのシグナル伝達機構と生物学的作用

• Project/Area Number: 11770827
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 今村 健志 (財)癌研究会, 癌研究所・生化学部, 主任研究員 (70264421)
• Project Period (FY): 1999 – 2000
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2000)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2000: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 1999: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: BMP / シグナル伝達 / Smad

Research Abstract

異所性に骨・軟骨を誘導する骨形成因子(BMP)のシグナル伝達のメカニズムについて検討し、以下の知見を得た。
まず、抑制型SmadであるSmad6とSmad7のdeletion mutantとキメラ蛋白を作製し、両者の機能的差異がN末端側によって規定されていることを明らかにした。
次に、ユビキチン・プロテアソーム系によるBMPとTGF-bのシグナル伝達制御について解析した。HECT型E3ライゲースSmurf1は、BMP特異型Smad1/5に結合し、その分解を促進することでBMPの制御している。ところが、Smurf1はSmad1/5のみならず抑制型SmadであるSmad6やSmad7とも強く結合することがわかった。そして核内に局在するSmad6/7はSmurf1存在下に核外に移行した。さらにSmurf1はSmad7を介してI型TGF-bレセプターに結合し、Smad7とレセプターのユビキチン化とプロテアソームにおける分解を促進した。以上のことから、BMPの細胞内シグナル伝達分子SmadとTGF-bのレセプターが、同じE3ライゲースによって制御されているというユニークなメカニズムが明らかになった。
さらに、東京大学医科学研究所の山本雅先生との共同研究で、BMPシグナルの新しい制御因子として、新規細胞増殖抑制因子のファミリー分子Tobを解析した。その結果、TobはSmadに結合し、BMPのシグナルを負に制御していることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Oh,SP. et al.: "Activin receptor-like Kinase I modulates transforming growth factor-beta 1 Signaling in the regulation of angiogenesis"Proc Natl Acad Sci USA. 97. 2626-2631 (2000)
• [Publications] Yoshida,Y. et al.: "Negative Regulation of BMP/Smad Signaling by Tob in Osteoblast"Cell. 103. 1085-1097 (2000)
• [Publications] Ebisawa T.et al.: "Characterization of bone morphogenetic protein-6 signaling pathways in osteoblast differentiation"J.Cell. Sci.. 112. 3519-3527 (1999)
• [Publications] Fujii M.et al.: "Roles of Bone Morphogenetic Protein Type I Receptors and Smad Proteins in Osteoblast and Chondroblast Differentiation"Mol.Biol.Cell.. 10. 3801-3813 (1999)
• [Publications] Hanai J.-I.et al.: "Interaction and functional cooperation of PEBP2/CBP with Smads. Synergistic induction of the immunoglobulin germline alpha promoter"J.Biol.Chem.. 274. 31577-31582 (1999)