神経膠腫におけるミトコンドリア透過性遷移とBcl-2ファミリー蛋白発現の解析

• Project/Area Number: 11877229
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Cerebral neurosurgery
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 寶金 清博 (寳金 清博) 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (90229146)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒田 敏 北海道大学, 医学部・附属病院, 助手 (10301904) ; 多田 光宏 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (10241316)
• Project Period (FY): 1999 – 2000
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2000)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2000: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 1999: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: Glioma / Apoptosis / Bcl-2 / Mitochondria / Permeability Transition

Research Abstract

本研究の目的は膠芽腫細胞株においてアポトーシスに関与する種々の遺伝子異常を系統的に明らかにして,それら細胞株について低O_2耐性が各種腫瘍抑制遺伝子の状態に依存するものであるか,そしてそれがミトコンドリア透過性遷移とどう関係するのかをBcl-2ファミリー蛋白発現の状態と関連づけ明らかにすることである.
本研究にて以下のような研究結果が得られている.
1)膠芽腫細胞株においてp53,PTEN/MMAC1,p16,p14/ARFの状態を系統的に明らかにし,誌上発表を行った(Ishii, Tada, et al.Brain Pathol,1999).
2)さらに膠芽腫におけるPTEN変異とΨPTEN偽遺伝子の発現を明らかにした(Zhang, Tada et al.Oncogne,2000)
3)膠芽腫の一部ではEGFR増幅とPTEN変異によりAkt活性が極端に上昇しており,これがBadを介してapoptosisを強力に抑制していることが明らかになった.
4)また一部ではp53変異によりp53依存性apotosis経路がブロックされていることが判明した.
5)これら細胞株におけるミトコンドリア透過性遷移自体は種々の負荷に対して明らかには低下はしていないという結果を得た.すなわち,アポトーシスはミトコンドリアの上流経路でブロックされている.
これら結果をまとめ近く誌上発表の予定である.

Research Products

• [Publications] Nozaki M, Tada M et al. : "No p73 mutations in meningiomas as determined with a simple functional yeast assay, instead, increased p73 expression characterizes malignant meningiomas."Brain Pathology. (in press). (2001)
• [Publications] Tada M et al.: "Inactivate the Remaining p53 Allele or the Alternate p73? -Preferential selection of the Arg72 polymorphism in cancers with recessive p53 mutants but not transdominant mutants."Carcinogenesis. (in press). (2001)
• [Publications] Ikeda J, Tada M, et al: "Restoration of wild type p53 activity in a glioblastoma cell line with an endogenous temperature-sensitive p53 induces growth arrest but not apoptosis."Int J Cancer. (in press). (2001)
• [Publications] Asaoka K, Tada M et al.: "Efficient adenoviral gene delivery in malignant glioma cells depends on the expression levels of coxsackievirus and adenovirus receptor"Journal of Neurosurgery. 92. 1002-1008 (2000)
• [Publications] Zhang C-L, Tada M, et al.: "Detection of PTEN nonsense mutation and psiPTEN expression in central nervous system high-grade astrocytic tumors by a yeast-based stop codon assay."Oncogene. 19. 4346-4353 (2000)