セリンプロテアーゼ阻害剤を用いた口腔癌転移に対する薬物療法

• Project/Area Number: 11877351
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 林堂 安貴 広島大学, 歯学部・附属病院, 講師 (70243251)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡本 哲治 広島大学, 歯学部, 教授 (00169153)
• Project Period (FY): 1999 – 2000
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2000)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2000: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 1999: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: がん浸潤・転移 / プラスミノゲンアクチベーター / プラスミン / α2アンチプラスミン / 口腔癌浸潤 / プラスミノーゲンアクチベーター / α2-アンチプラスミン

Research Abstract

これまでの研究により,口腔癌細胞は高いウロキナーゼ型プラスミノーゲシアクチベーター(uPA)産生能を有し,細胞膜上でプラスミノーゲンをプラスミンに活性化し,線維芽細胞などの間質細胞の産生した細胞外基質蛋白を分解していることが明らかとなった.口腔癌細胞に線維芽細胞培養上清添加して培養すると,線維芽細胞培養上清中の不活性型マトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP-2)が活性化されることがわかった.この培養系にプラスミン阻害物質であるα2アンチプラスミンの中和抗体を添加すると,口腔癌細胞によるMMP-2活性化がさらに亢進することが示された.プラスミンはMMP-1やMMP-9などの他の蛋白分解酵素を活性化すること知られていたが,MMP-2の活性化には関与していないと考えられていた.今回の結果は,プラスミンが自ら強い蛋白分解活性を示すほか,MMP-2の活性化し癌細胞の浸潤・転移を制御していることを示すものである.一方,各種培養細胞のα2アンチプラスミシのmRNA発現を検索すると,一部の肝癌細胞を除いては,今回検索した大部分の癌細胞にはα2-アンチプラスミン遺伝子発現がみられなかった.このことから現在,肝細胞由来RNAよりRT-PCRにてクローニングされたα2アンチプラスミン遺伝子を発現ベクターに組み込み口腔癌細胞に導入し,口腔癌細胞の蛋白分解活性や浸潤脳に与える影響についての検討を行っている.

Research Products

• [Publications] Furue,M. et al.: "Effect of Hepatocyte Growth Factor(HGF) and Activin A on the Morphogenesis of Rat Submandibular Gland-derived Cells in Serum-free Collagen Gel Culture."In Vitro Cellular & Developemental Biology. 35. 131-135 (1999)
• [Publications] Furue,M. et al.: "Effect of Transforming Growth Factor-β(TGF-β) on Morphogenesis in Rat salivary-derived RSMG-1 Cells."Tissue Culture Research Communication. 18. 339-343 (1999)
• [Publications] Toratani,S. et al.: "Effect of Photodymnamic Action with Pheophorbite-A on Human Oral Carcinoma Cells in Serum-free Culture."Tissue Culture Research Communication. 18. 345-352 (1999)
• [Publications] Nii,M. et al.: "Suppression of Metastasis by Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in a Newly Established Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cell Line."Int.J.Oncol.. 16. 119-124 (2000)
• [Publications] Yamanaka,T. et al.: "Isolation and Serum-free Culture of Epithelial Cells Derived from Epithelial Rests of Malassez in Human Periodontal Ligament."In Vitro Cell Dev.Biol.Anim.. 36(8). 548-553 (2000)
• [Publications] FURUE,M.,et al.: "Effects of Hapatocyte Growth Factor(HGF)and Activin A on the Morphogenesis of Rat Submandibular Gland-devived Epithelial Cells in Serum-free Collagen Gel Culture."In Vitro Cellular&Developmental Biology. 35. 131-135 (1999)
• [Publications] Nll,M.,et al.: "Suppression of metastasis by tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in a newly established human oral squamous cell carcinoma cell line."Int.J.Oncol.. 16. 119-124 (2000)
• [Publications] FURUE,M.,et al.: "Effect of transforming growth factor-β(TGF-β)on morphogenesis in rat salivary gland-derived RSMG-1 cells."Tissue Culture Research Communications. 18. 339-343 (1999)
• [Publications] TORATANI,S.,et al.: "Effect of photodynamic action with phephorbide-a on human oral carcinoma cells in serum-free culture"Tissue Culture Research Communications. 18. 345-352 (1999)
• [Publications] HAYASHIDO,Y.,et al.: "Fibroblasts enhance the abillity of oral aqumous cell carcinoma cells to activate matrix metalloproteinase-2 by inducing the expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase."Cancer Letter. (in press). (2000)
• [Publications] OGATA,K.,et al.: "Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome with a Palmar Eqidermoid Cyst and Jaw Cyst."British J.Cancer. (in press). (2000)