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新たに見い出した抗糖尿病薬結合タンパク質の同定と動脈硬化抑制薬開発の検討

Research Project

Project/Area Number 11877386
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

中山 仁  熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 國安 明彦  熊本大学, 薬学部, 助手 (90241348)
甲斐 広文  熊本大学, 薬学部, 助教授 (30194658)
Project Period (FY) 1999 – 2000
Project Status Completed (Fiscal Year 2000)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2000: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 1999: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywordsスルホニルウレア / グリベンクラミド / マクロファージ / CD36 / スカベンジャー受容体 / ACAT / コレステロール代謝 / クリベンクラミド
Research Abstract

申請者らは糖尿病治療薬スルホニルウレア剤(SU剤)の受容体分子探索の過程で、SU剤glibenclamide(GB)で光アフィニティラベルされる新しいタンパク質として、マクロファージ(MΦ)のCD36分子を見い出した。この興味深い知見を端緒として、本研究ではMΦや脂肪細胞における脂質およびコレステロール代謝の点から解析し、またその結果を活かした新しいタイプの動脈硬化抑制薬開発の可能性を検討した。2年間で得られた結果は以下の通りである。
(1)MΦおよびCD36遺伝子を強制発現したCHO細胞によるox-LDLの取り込みと分解活性を、GBは有意に阻害することが示された。
(2)MΦにおいて、コレステロール代謝に深く関わるキー酵素ACATの活性もGBにより阻害するとの興味深い知見を得たが、いくつかの新規SUアナローグの比較より、疎水性の高い化合物が強い阻害活性をもつ傾向を示すことがわかった。
(3)脂肪細胞においても、GBをはじめとするSU剤は、CD36(=FAT)を介すると考えられる中鎖脂肪酸・オレイン酸の細胞内取り込みを阻害した。その阻害能は、膵β細胞でのインスリン分泌活性能とは対応していないこともわかった。
(4)以上の結果から、SU剤は新しいタイプの動脈硬化抑制薬のプロトタイプとなる可能性が強く示唆された。今後この方向で研究を展開し、新規動脈硬化抑制薬の開発を目指したい。

Report

(2 results)
  • 2000 Annual Research Report
  • 1999 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All Other

All Publications (13 results)

  • [Publications] H.K.Motoike et al.: "A region in IVS5 of the human cardiac L-type calcium channel is required for the use-dependent block"J.Biol.Chem.. 274(14). 9409-9420 (1999)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] A.Kuniyasu et al.: "A new scorpion toxin (BmK-PL) stimulate Ca^<2+>-release channel activity of the sketetal-muscle nyamodine receptor"Bilchem.J.. 339. 343-350 (1999)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] K.Furuta et al.: "[^<35>S]S-[5-(4-benzoylphenyl) pentyl] glutathione : A versatile radioligand targeting GS-X pump"Bioorg.Med.Chem.Lett. . 9. 2661-2666 (1999)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] V.T.G.Chuang et al.: "Helix 6 of subdomain IIIA of HSA is the region primarily photolabeled by ketoprofen"Biochim.Biophys.Acta. 1434. 18-30 (1999)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] N.Ohgami et al.: "Glibenclamide acts as an inhibitor of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase enzyme"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 417-422 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] N.Ohgami et al.: "CD36, a member of the class B scavenger receptor family, as a receptor for advanced glycation end products"J.Biol.Chem.. 276(5). 3195-3202 (2001)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] M,Akao,et al.: "Myocardial ischemia induces sifferential regulation of KATP channel gene expression in rat heart."J. Clin. Invest.. 100. 3053-3059 (1997)

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      1999 Annual Research Report
  • [Publications] A. Kuniyasu,et al.: "Photochemical identification of transmembrane segment Ivslo as the binding region of semotiadil for the Ca^<2+> chanmel"J, Biol. Chem.. 273. 4635-4641 (1998)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report
  • [Publications] M. Ohkura,et al.: "Dual regutation of the skeletal muscle ryanodine receptors by triadin and calsequestrin."Biochemistry. 37. 12987-12993 (1998)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report
  • [Publications] N. Ii,et al.: "Photocgemcal Localization of the semotiadil binding ragion with cardiac Ca^<2+> channel α1 subunit."FEBS Letters. 441. 83-87 (1998)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report
  • [Publications] A. Kuniyasu,et al.: "A new scorpion toxin which suimulates the Ca^<2+>-nelease channel activity skeletal musde ryanodine receptor."Biochem. J.. 339. 343-350 (1999)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report
  • [Publications] M. Ohgami et al.: "Glibenclamide inhibits ACAT activity in macrophage cell lines of J774 and phorbloester-treated THP-1"J. Lipid Res.. (in press). (2000)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report
  • [Publications] 中山 仁: "医系薬理学(遠藤仁、橋本敬太郎、後藤勝年、編著)"中外医学社. 562 (1997)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report

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Published: 1999-04-01   Modified: 2016-04-21  

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