| Project/Area Number |
11877410
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
応用薬理学・医療系薬学
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
橋田 充 京都大学, 薬学研究科, 教授 (20135594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 富義 京都大学, 薬学研究所, 助教授 (30243041)
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| Project Period (FY) |
1999 – 2000
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2000)
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| Budget Amount *help |
¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Fiscal Year 2000: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 1999: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
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| Keywords | 活性酸素 / カタラーゼ / SOD / 虚血再灌流障害 / 化学修飾 / 肝臓ターゲティング / ダブルターゲティング / 受容体介在性エンドサイトーシス / 肝臓 |
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| Research Abstract |
近年、虚血性疾患、炎症等の数多くの疾患に活性酸素種が関与することが明らかにされつつあるが、その発生ならびに障害の機序に関しては未だ不明な点が多い。こうした活性酸素障害に対する治療にはSODあるいはCATなどの活性酸素種を効率よく分解する酵素の利用が有望視されている。本研究では、受容体介在性エンドサイトーシスを利用して活性酸素代謝カスケードにおいて協同的に作用するスーパーオキサイドディスムターゼ(SOD)およびカタラーゼ(CAT)の2種の酵素を細胞選択的に同時にターゲティングすることにより、活性酸素障害を効率よく抑制するという従来にない全く新しい着想に基づく治療戦略を考案し、これを実証した。サクシニル化により負電荷を付与したCATはスカベンジャー受容体を介して、マンノース修飾CATはマンノースレセプターを介して肝臓の非実質細胞に細胞に取り込まれ、虚血再灌流活性酸素障害に対して顕著な障害抑制効果を示した。さらに、マンノース修飾SODとサクシニル化CATという異なった受容体介在性機構を利用してターゲティングを行ったときは受容体レベルでの競合が起こらないために同時に両者を効率よく肝臓の非実質細胞へ送達させることが可能であり、相乗的な活性酸素障害抑制効果を得ることができた。また、その障害抑制機構として、ICAM-1の発現レベルがCAT誘導体投与によって減少し、好中球の組織内浸潤が抑制されて、結果として組織障害が軽減されることが明らかになった。以上、虚血再灌流時の活性酸素障害のメカニズム解明及びその治療法に関する基礎情報が得られたことによって、臓器移植などへの応用研究に対して極めて有益な知見を提供できるものと考えられる。
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