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マイクロRNA制御異常を介した筋萎縮性側索硬化症発症病態の解明

Research Project

Project/Area Number 11F01413
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

河原 行郎  大阪大学, 医学系研究科, 准教授

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) LI Quan  大阪大学, 医学系研究科, 外国人特別研究員
LI Quan  大阪大学, 医学系研究科, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2011 – 2013
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2013: ¥200,000 (Direct Cost: ¥200,000)
Fiscal Year 2012: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2011: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords脳神経疾患 / RNA / 筋萎縮性側索硬化症 / 痴呆 / 遺伝子
Research Abstract

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症メカニズム解明のため、病態と深く関連するRNA結合蛋白質TDP-43によるマイクロRNA制御機能に着目して研究を開始した。前年度までに、直接的にTDP-43に結合するマイクロRNA前駆体を同定するべく、培養細胞(HEK293T)を用いたPAR-CLIP法の樹立と、その後の情報解析手法を構築した。今年度は、実際にTDP-43ともう一つのALS関連RNA結合蛋白質であるFUSに対してPAR-CLIP法を施行し、標的RNAを網羅的に解析した。その結果、TDP-43およびFUSに結合する標的RNA、結合モチーフなどを決定することに成功した。TDP-43はイントロンに最も多く結合していたが、FUSは3'UTRやcoding regionsにより多く結合していた。全体としてHEK293T細胞では、TDP-43の結合しているマイクロRNA前駆体は、ごく少数であった。TDP-43は、(UG)nの比較的長い繰り返し配列に強く結合したが、FUSはGGU配列に弱い結合傾向を認めるのみであった。TDP-43及びFUSが制御する遺伝子のうち、25~50%程度の遺伝子は両者による制御下にあると考えられた。最後1に、家族性ALSで同定されている遺伝子点変異によるアミノ酸置換が、RNA結合能に影響するかどうかを評価した。その結果、D169G, G348Sのいずれの点変異を挿入した場合でも、モチーフは変動せず、さらに制御される遺伝子の95%以上が一致した。この結果から、点変異は結合RNAのプロファイルには影響しないと考えられた。以上、ALSに関連するTDP-43およびFUSの標的を網羅的に決定し、その性状を詳しく明らかにした。用いた培養細胞においては、TDP-43が直接結合するマイクロRNA前駆体はごく少数であったが、今後モデル動物を用いて更に解析を進める必要がある。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(3 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2014 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] A subset of circulating microRNAs are predictive for cardiac death after discharge for acute myocardial infarction.2012

    • Author(s)
      Sen Matsumoto
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications.

      Volume: 727 Issue: 2 Pages: 280-284

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.09.039

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tissue- and plasma-specific microRNA signatures for atherosclerotic abdominal aortic aneurysm.2012

    • Author(s)
      Keiwa Kin
    • Journal Title

      Journal of the American Heart Association

      Volume: e00745 Issue: 5

    • DOI

      10.1161/jaha.112.000745

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quantification of A-to-I editing of microRNAs using a conventional method.2012

    • Author(s)
      Yukio Kawahara
    • Journal Title

      Nature Protocols

      Volume: 7 Issue: 7 Pages: 1426-1437

    • DOI

      10.1038/nprot.2012.073

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] マイクロRNA2011

    • Author(s)
      河原行郎
    • Journal Title

      分子精神医学

      Volume: 11(3) Pages: 172-177

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of common targets of TDP-43 and FUS by PAR-CLIP2014

    • Author(s)
      Li Q, Yamamoto M, Yokoshi M, Suzuki Y. Kawahara Y.
    • Organizer
      New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Toward a comprehensive analysis of Ataxin-2 functions for the understanding of a common mechanism underlying neurodegeneration2014

    • Author(s)
      Kawahara Y.
    • Organizer
      第91回日本生理学会年会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] A common RNA targets of TDP-43 and FUS : 岔l investigation into the disease mechanism of ALS2013

    • Author(s)
      YAMAMOTO Munetaka
    • Organizer
      International Symposium on Genome Science
    • Place of Presentation
      東京大学' (東京)
    • Year and Date
      2013-01-09
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] PAR-CLIP法を用いたTDP-43とFUSに共通するターゲットの同定2013

    • Author(s)
      山本 宗隆、李 全、鈴木 穣 河原 行郎
    • Organizer
      第15回RNAミーティング
    • Place of Presentation
      愛媛
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Comprehensive analysis of the roles of TDP-43 and FUS in RNA processing2013

    • Author(s)
      Li Q, Yamamoto M, Seno S, Matsuda H, Suzuk Y, Kawahara Y.
    • Organizer
      第36回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Toward a comprehensive functional analysis of Ataxin-2 for the understanding of a common mechanism underlying neurodegeneration2013

    • Author(s)
      Kawahara Y.
    • Organizer
      第36回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] A message from TDP-43/FUS complexes : narrow down the ALS-associatedRNA targets2012

    • Author(s)
      LI Quan
    • Organizer
      NGS現場の会 第二回研究会
    • Place of Presentation
      ホテル阪急エキスポパーク(大阪)
    • Year and Date
      2012-05-25
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/publications.html

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/publications.html

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://apprentice.jpn.org/hp/research-kawahara.html

    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-12-22   Modified: 2024-03-26  

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