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免疫抑制受容体の機能阻害による牛白血病治療または防御法に関する研究

Research Project

Project/Area Number 11J01093
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Applied veterinary science
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

池渕 良洋  北海道大学, 大学院獣医学研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2011 – 2013
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
KeywordsPD-1 / PD-L1 / 牛白血病ウイルス / 免疫抑制 / モノクローナル抗体 / 免疫賦活 / 細胞死 / 牛白血病ウイルス感染症 / 免疫疲弊化 / 慢性感染症 / 腫瘍疾患
Research Abstract

本研究では、家畜に免疫抑制を誘導する牛白血病ウイルス(BLV)感染症に対する新規制御法の開発を目的として、免疫抑制受容体Programmed death-1 (PD-1)とそのリガンドProgrammed death-ligand 1 (PD-L1)による免疫抑制経路の阻害薬の開発を進めてきた。その過程で開発したPD-1の可溶性組換え体が、仮説とは逆に、ウシリンパ球の免疫反応を抑制することが観察された。そこで本年度は、組換えPD-1による免疫抑制機構を解明することを目標とした。
組換えPD-1添加によるPD-L1発現細胞の細胞死は、「細胞膜上のPD-L1の架橋によって細胞死シグナルが発生する」と仮説を立てた。その解析のために抗ウシPD-L1モノクローナル抗体を作製した。本抗体及びそれに対する二次抗体をPD-L1強制発現細胞の培養系に投与することで、PD-L1の架橋を誘導した。その結果、PD-L1の架橋は、PD-L1高発現細胞の細胞死を誘導した。つまり、組換えPD-1添加によるPD-L1発現細胞の細胞死は、PD-1とPD-L1の結合を必要とせず、PD-L1の架橋によって誘導されていることが明らかになった。また、PD-L1由来細胞死シグナルが発生するモチーフを同定するために、細胞内領域を10アミノ酸ずつ削除した数種類の改変PD-L1を強制発現した細胞を作製し、解析に用いた。その結果、PD-L1の架橋による細胞死は、PD-L1の細胞内領域を必要としないことが明らかになった。つまり、本細胞死は、PD-L1に別の因子が結合することで、誘導されていることが示唆された。本研究成果は、未だコンセンサスを得られていないPD-L1由来シグナルの解明に大きく寄与すると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(3 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013 2012 2011

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Influence of PD-L1 cross-linking on cell death in PD-L1-expressing cell lines and bovine lymphocytes2014

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Tomohiro Okagawa, Kazumasa Yokoyma, Chie Nakajima, Yasuhiko Suzuki, Shiro Murata, Kazuhiko Ohashi.
    • Journal Title

      Immunology

      Volume: (印刷中) Issue: 4 Pages: 551-61

    • DOI

      10.1111/imm.12243

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Blockade of bovine PD-1 increases T cell function and inhibits bovine leukemia virus expression in B cells in vitro2013

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Tomohiro Okagawa, Kazumasa Yokoyma, Chie Nakajima, Yasuhiko Suzuki, Shiro Murata, Kazuhiko Ohashi.
    • Journal Title

      Veterinary Research

      Volume: 44 Issue: 1 Pages: 59-59

    • DOI

      10.1186/1297-9716-44-59

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increase of cells expressing PD-L1 in bovine leukemia virus infection and enhancement of anti-viral immune responses in vitro via PD-L1 blockade2011

    • Author(s)
      R.Ikebuchi, S.Konnai, T.Shirai, Y.Sunden, S.Murata, M.Onuma, K.Ohashi
    • Journal Title

      Veterinary Research

      Volume: 42 Issue: 1 Pages: 103-103

    • DOI

      10.1186/1297-9716-42-103

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] IgMhigh B cells are increased in number and prone to express viral antigen in bovine leukemia virus-infected cattle2013

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Tomohiro Okagawa, Asami Nishimori, Ayako Nakahara, Shiro Murata, Kazuhiko Ohashi.
    • Organizer
      The 1st Sapporo Summer Seminar for One Helath
    • Place of Presentation
      北海道大学(札幌市)
    • Year and Date
      2013-09-25
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 牛白血病ウイルス感染牛由来IgMhigh B細胞とIgMlow B細胞のウイルス抗原発現解析及び性状解析2013

    • Author(s)
      池渕良洋、今内覚、岡川朋弘、西森朝美、中原綾子、村田史郎、大橋和彦
    • Organizer
      第156回日本獣医学会学術集会
    • Place of Presentation
      岐阜大学(岐阜市)
    • Year and Date
      2013-09-20
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Establishment of anti-bovine PD-1 monoclonal antibody and increase of anti-viral response by PD-1 blockade in bovine leukemia virus-infected cattle2013

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Tomohiro Okagawa, Kazumasa Yokoyma, Chie Nakajima, Yasuhiko Suzuki, Shiro Murata, Kazuhiko Ohashi.
    • Organizer
      The 10th International Veterinary Immunology Symposium
    • Place of Presentation
      ミラノ大学(イタリア共和国)
    • Year and Date
      2013-08-28
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular characterization of immunoinhibitory factors PD-1/PD-L1 in bovine leukemia virus-infected cattle2012

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Tomohiro Okagawa, Yuji Sunden, Shiro Murata, Kazuhiko Ohashi.
    • Organizer
      The 4th International Young Researcher Seminar for Zoonosis Control 2012
    • Place of Presentation
      北海道大学(札幌市)
    • Year and Date
      2012-09-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] ウシの免疫抑制受容体PD-1に対するモノクローナル抗体の作製および免疫活性化能の検討2012

    • Author(s)
      池渕良洋、今内覚、岡川朋弘、横山和正、中島千絵、鈴木定彦、村田史郎、大橋和彦
    • Organizer
      第154回日本獣医学会学術集会
    • Place of Presentation
      岩手大学(盛岡市)
    • Year and Date
      2012-09-16
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular characterization of immunoinhibitory factors PD-1/PD-L1 in bovine leukemia virus infection2012

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Shiro Murata, Kazuhiko Ohashi
    • Organizer
      International Symposium on Worldwide Infectious Disease of Farm Animal in Production Medicine ; prospective and perspective
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • Year and Date
      2012-02-03
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular characterization of immunoinhibitory factors PD-1/PD-L1 in bovine leukemia virus-infected cattle2012

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Tatsuya Shirai, Yuji Sunden, Shiro Murata, Misao Onuma, Kazuhiko Ohashi
    • Organizer
      Keystone Symposia, Chemokines and Leukocyte Trafficking in Homeostasis and inflammation
    • Place of Presentation
      Beaver Run Resort・Breckenridge, Colorado(アメリカ合衆国コロラド州)
    • Year and Date
      2012-01-10
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular characterization of immunoinhibitory factors PD-1/PD-L12011

    • Author(s)
      Ryoyo Ikebuchi, Satoru Konnai, Yuji Sunden, Shiro Murata, Misao Onuma, Kazuhiko Ohashi
    • Organizer
      The 3rd International Young Researcher Seminar for Zoonosis Control 2011
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道札幌市)
    • Year and Date
      2011-09-16
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 牛白血病ウイルス感染症における牛PD-1およびPD-L1の発現および機能解析2011

    • Author(s)
      池渕良洋
    • Organizer
      第13回免疫サマースクール2011 in ZAO
    • Place of Presentation
      ラフォーレ蔵王リゾート&スパ(宮城県刈田郡)
    • Year and Date
      2011-08-01
    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-12-12   Modified: 2024-03-26  

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