神経発達期のウィルス感染により誘発される神経精神障害の分子機構に関する研究

• Project/Area Number: 11J03454
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Meijo University
• Principal Investigator: 衣斐 大祐 名城大学, 薬学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2011 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2013: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2012: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2011: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: 神経発達 / 統合失調症 / HDAC2 / 抗精神病薬 / PolyI:C / ifitm3 / 神経突起 / アストログリア細胞 / 神経発達障害 / IFITM3 / 自閉症 / アストロサイト / エンドサイトーシス / 神経-グリア相互作用

Research Abstract

発達期のウィルス感染により引き起こされる代表的な精神神経疾患として統合失調症が知られているが、統合失調症患者の30%が薬物の適正使用にも関わらずいまだ治療抵抗性(難治性)統合失調症と診断され、長期入院を余儀なくされている。統合失調症とその治療薬の研究がウィルス感染による神経発達障害の病因および病態生理解明に繋がると考え、2013年度はその分野で活発に研究をしている米国Icahn School of Medicine at Mount SinaiのGonzalez-Maeso博士の研究室において難治性統合失調症および治療薬(抗精神病薬)の作用メカニズム解明および新たな治療法開発に関する研究を行った。
近年、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤と非定型抗精神病薬の併用が治療抵抗性統合失調症に有効であることが報告されているが、HDACが非定型抗精神病薬の薬効にどのような影響を与えているか、詳細なメカニズムは不明であった。我々は非定型抗精神病薬(クロザピンなど)の有する5HT2A受容体拮抗作用がHDAC2発現を誘導し、それに伴い脳機能維持において重要な受容体の1つである代謝型グルタミン酸受容体mGlu2プロモーター上のピストンH3アセチル化の低下、mGlu2転写活性の抑制を引き起こすことを明らかにした。さらに抗精神病薬によるHDAC2誘導メカニズム探索のために5HT2A受容体依存的に発現変化する転写因子を5HT2Aノックアウトマウスおよび5HT2Aアゴニストおよびアンタゴニストを用いて現在調査中である。また抗精神病薬により誘導されるHDAC2の作用を抑制するためにHDAC2ノックアウトマウスおよび米国で既にリンパ腫において臨床適応されているHDAC阻害剤SAHAを用いて抗精神病薬によるHDAC2誘発作用の抗精神病薬効果に与える影響に関して研究を遂行中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2013年5月には国際学術誌Glia誌において「発達期の異常免疫応答による神経発達障害におけるIFITM3の役割に関する研究」を発表した。世界に先駆けて免疫応答による神経発達障害の分子メカニズムを解明した研究であり、多くの研究論文で引用され、注目を浴びている。

Strategy for Future Research Activity

今後は抗精神病薬によるHDAC2誘導メカニズム関連分子群を統合失調症患者の死後脳を用いて抗精神病薬での治療歴の有無との関係を調べる予定である。さらにそのHDAC2誘導シグナルが統合失調症様異常行動に与える影響について調べる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Matrix metalloproteinase-3 is a possible mediator of neurodevelopmental impairment due to polyl : C-induced innate immune activation of astrocytes (2014)
  • Author(s): S Yamada, T Nagai, T Nakai, D Ibi, A Nakajima, K Yamada
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: 38 Pages: 272-282
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2014.02.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SHATI/NAT8L regulates neurite outgrowth via microtubule stabilization (2014)
  • Author(s): K Toriumi, M Ikami, M Kondo, A Mouri, T Koseki, D Ibi, Y Furukawa-Hibi, T Nagai, T Mamiya, A Nitta, K Yamada and T Nabeshima
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research Volume: 91 Issue: 12 Pages: 1525-1532
  • DOI: 10.1002/jnr.23273
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Astroglial IFITM3 mediates neuronal impairments following neonatal immune challenge in mice (2013)
  • Author(s): D Ibi, I Nagai, A Nakajima, H Mizoguchi, T Kawase, D Tsuboi, S Kano, Y Sato, M Hayakawa, U. C. Lange, D. J. Adams, M. Azim Surani, T Satoh, A Sawa, K Kaibuchi, T Nabeshima and K Yamada
  • Journal Title: Glia Volume: 61 Issue: 5 Pages: 679-693
  • DOI: 10.1002/glia.22461
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Animal models of schizophrenia for molecular and pharmacological intervention and potential candidate molecules. (2013)
  • Author(s): Mouri, T Nagai, D Ibi, K Yamada.
  • Journal Title: Neurobiol. Dis. Volume: 53 Pages: 61-74
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2012.10.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of sub-acute and sub-chronic inhalation of 1-bromopropane on neurogenesis in adult rats. (2012)
  • Author(s): L Zhang, T Nagai, K Yamada, D Ihi, S Ichihara K Subramanian.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 304C Pages: 76-82
  • DOI: 10.1016/j.tox.2012.12.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene in the mouse (2011)
  • Author(s): K Kuroda, S Yamada, M Tanaka, M Iizuka, H Yano, D Mori, D Tsuboi, T Nishioka, T Namba, Y Iizuka, S Kubota, T Nagai, D Ibi, R Wang, A Enomoto, M Isotani-Sakakibara, N Asai, K Kimura, H Kiyonari, T Abe, A Mizoguchi,M Sokabe, M Takahashi, K Yamada, K Kaibuchi
  • Journal Title: Human molecular genetics Volume: 20 Issue: 23 Pages: 4666-4683
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Animal Model for Schizophrenia That Reflects Gene-Environment Interactions (2011)
  • Author(s): T Nagai, D Ibi, K Yamada
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 34 Issue: 9 Pages: 1364-1368
  • DOI: 10.1248/bpb.34.1364
  • NAID: 130001872425
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrix metalloproteinase-9 contributes to kindled seizure development in pentylenetetrazole-treated mice by converting pro-BDNF to mature BDNF in the hippocampus (2011)
  • Author(s): H Mizoguchi, J Nakade, M Tachibana, D Ibi, E Someya, H Koike, H Kamei, T Nabeshima, S Itohara, K Takuma, M Sawada, J Sato, K Yamada
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 31 Issue: 36 Pages: 12963-12971
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3118-11.2011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PolyI:C-induced neurodevelopmental animal model for schizophrenia (2011)
  • Author(s): D Ibi, T Nagai, T Nabeshima, K Yamada
  • Journal Title: Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi Volume: 31 Pages: 201-207
• [Presentation] 発達期の免疫応答による神経発達障害発症メカニズム (2012)
  • Author(s): 衣斐大祐、永井拓、鍋島俊隆、山田清文
  • Organizer: 第14回 応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 山梨県甲府市
• [Presentation] 発達期の免疫応答による神経発達障害発症メカニズム (2012)
  • Author(s): Daisuke Ibi, Taku Nagai, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi
  • Organizer: Neuroscience2012
  • Place of Presentation: 米国ニューオーリンズ
• [Presentation] アストロサイトのエンドサイトーシスにおけるIFITM3の役割 (2012)
  • Author(s): 衣斐大祐、永井拓、鍋島俊隆、山田清文
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Role of IFITM3 in the neurodevelopmental impairments following neonatal polyI:C treatment (2011)
  • Author(s): D IBI, T NAGAI, T NABESHIMA, K YAMADA
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: アメリカ合衆国ワシントンDC
  • Year and Date: 2011-11-01
• [Presentation] 周産期免疫応答誘発性脳機能障害におけるIFITM3の役割 (2011)
  • Author(s): 衣斐大祐、永井拓、鍋島俊隆、山田清文
  • Organizer: 第119回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Presentation] 周産期の免疫異常誘発性脳機能障害におけるIFITM3の役割 (2011)
  • Author(s): 衣斐大祐、永井拓、鍋島俊隆、山田清文
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 統合失調症動物モデルにおける精神刺激薬に対する感受性 (2011)
  • Author(s): 衣斐大祐、永井拓、鍋島俊隆、山田清文
  • Organizer: 平成23年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 神経発達期免疫活性化により引き起こされる脳機能障害におけるIFITM3の関与 (2011)
  • Author(s): 衣斐大祐、永井拓、鍋島俊隆、山田清文
  • Organizer: 第54回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 石川
• [Book] Stress-induced brain dysfunction and functional analysis of stress-reponsible transcription factor Npas4. (2012)
  • Author(s): 永井拓、ユン・シェスタ、衣斐大祐、小池宏之、日比陽子、山田清文
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本薬理学雑誌