組織内酸素分圧による造血器腫瘍幹細胞維持機構の解明と制御法の開発
| Project/Area Number |
11J04561
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Hematology
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
小林 千春 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2011 – 2013
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2013)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | 白血病幹細胞 / 慢性骨髄性白血病 / 低酸素 |
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| Research Abstract |
白血病幹細胞(Leukemia-initiating cells : LICs)の残存は、再発・治療抵抗性の一因であるが、LICs維持の分子機構は未だ十分には解明されていない。報告者の属する研究室ではこれまで成体骨髄における低酸素環境の正常造血幹細胞(hematopoietic stem cell ; HSC)への影響について研究してきた。今回、報告者はHSCと同じく低酸素環境に存在すると推定される慢性骨髄性白血病(CML)-LICsの新たな治療標的を同定するために、CMLマウスモデルを用いて、CML LICsに特異的に発現している細胞表面マーカーを探索した。その結果、CD25がCML LICsが存在するとされるLin-Sca-1^+c-Kit^+(LSK)分画で高発現し、正常造血幹細胞では発現していないことを確認した。Fluorescence-activated cell sorting (FACS)解析により、CD25陽性細胞は、マスト細胞で高発現しているFCεR1αにより、CD25^+FCεR1α^+LSK (CD25^+F^+LSK)とCD25^+FCεR1α^-LSK (CD25^+F^-LSK)に分類された。CD25陰性細胞はFCεR1α^-であった。コロニーアッセイと単細胞培養で、CD^25+F^-LSKが多分化能を持ち、かつマスト細胞に分化しやすいことを確認した。次に白血病幹細胞活性を調べるため二次移植を行った結果、CD25^+F^-LSKとCD25^-F^-LSK共にCMLを発症したが、CD^25+F^-LSI(の方が白血病幹細胞活性が高いことが分かった。IL-2/CD25シグナルの重要性を調べるため、I12ra^<+/+>またはI12ra^<-/->LSK由来のCMLマウスを作製したところ、CD25の発現を失うとCML発症が遅れることが明らかになった。抗CD25抗体と抗IL-2抗体治療の結果からもIL-2/CD25シグナルの重要性が示された。さらにTKIsのニロチニブを抗CD25抗体と併用するとニロチニブ単剤より有効であった。未治療の初発CML患者の骨髄をFACS解析し、最も未分化な分画であるCD34^+CD38^-分画においてCD25が高発現していることを確認した。さらに公共のデータベースの解析からCMLの病勢とCD25の発現が相関することが分かった。以上よりCMLにおいてIL2/CD25シグナルは新たな治療標的になることが期待された。以上の成果はBlood誌に掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
(抄録なし)
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
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[Journal Article] The IL-2/CD25 Axis Maintains Distinct Subsets of Chronic M yeloid Leukemia-initiating Cells.2014
Author(s)
Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T.
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Journal Title
Blood
Volume: 123
Issue: 16
Pages: 2540-2549
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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