HIV－1第二受容体CXCR4の細胞外ドメインを再構築した戦略的抗原分子の創製

• Project/Area Number: 11J05127
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 橋本 知恵 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: エイズワクチン / 宿主受容体CXCR4 / TAC scaffold / SPAAC / TASP / triazacyclophane

Research Abstract

エイズの原因ウイルスであるHIVの発見以来、精力的にエイズワクチンの研究開発が行われてきたが、ウイルスの易変異性により未だ有効なワクチンは開発されていない。そこで、変異しやすいウイルスタンパク質ではなく、HIVが宿主細胞に侵入する例に利用する第二受容体CXCR4を標的としたエイズワクチンの開発を目指した。HIVとの結合面であるCXCR4細胞外ドメインの立体構造を特異的に認識する抗体を誘導させることにより、HIVの感染感染・進行およびエイズ発症を抑制する治療および予防ワクチンの開発を行う。そこで、triazacyclophane(TAC)scaffold上にCXCR4細胞外ドメイン由来ペプチドを導入してCXCR4細胞外ドメインミメティクを合成する。
本年度は、昨年度合成が完了したTAC scaffold上にCXCR4細胞外ドメイン由来ペプチドを結合させる反応点の検討を行い、最適な条件を見出すことに成功した。当初は、アミド結合の形成によりTACscaffoldとペプチドを結合させる予定であったが、TACscaffoldとテンプレートとの立体障害により反応効率が悪いことが予想された。そこで、strain-promoted azide-alkyne Huisgen cycloaddition(SPAAC)を用いるため、TAC scaffoldにアルキンとしてdifluorinated cyclooctyne(DIFO)を導入し、ペプチドにアジド基を導入した。SPAACは、銅などの触媒が不必要であり、生理的pHの水溶液中でも反応が進行し、化学選択性が高いため、CXCR4細胞外ドメインミメティクのような高分子を合成するためには有用な反応である。以上のように効率よくCXCR4細胞外ドメインミメティク合成するための有用な知見を得た。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of an Artificial gp41-C34 Trimer as an HIV-1 Fusion Inhibitor. (2013)
  • Author(s): Hashimoto、C., Nomura, W., Komano, J. A. and Tamamura, H.
  • Journal Title: Peptide Science 2012 Volume: (Sugiura, K.(Ed.)) Pages: 45-46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents. (2013)
  • Author(s): Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C.. Nomura, W., Matsushita, S. and Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 8 Issue: 9 Pages: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low Molecular Weight CXCR4 Ligands with Variable Spacers. (2013)
  • Author(s): Narumi, T., Aikawa, H., Tanaka, T., Hashimoto、C., Ohashi, N., Nomura, W., Kobayakawa, T., Takano, H., Hirota, Y., Murakami, T., Yamamoto, N. and Tamamura, H.
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 8 Issue: 1 Pages: 118-124
  • DOI: 10.1002/cmdc.201200390
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacophore-Based Small Molecule CXCR4 Ligands. (2012)
  • Author(s): Narumi, T., Tanaka, T., Hashimoto, C., Nomura, W., Aikawa, H., Sohma, A., Itotani, K., Kawamata, K., Murakami, T., Yamamoto, N. and Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg.Med. Chem. Lett. Volume: 22 Issue: 12 Pages: 4169-4172
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of a Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 as AIDS Vaccines (2012)
  • Author(s): Hashimoto, C., Nomura, W., Ohya, A., Urano, E., Miyauchi, K., Narumi, T., Aikawa, H., Komano, J.A., Yamamoto, N., Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. Volume: (in press) Issue: 10 Pages: 3287-3291
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.03.050
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 Shows Significant Increase of Inhibition Potency (2012)
  • Author(s): W.Nomura, T.Tanaka, et.al.
  • Journal Title: Chem Med Chem Volume: 7 Issue: 2 Pages: 205-208
  • DOI: 10.1002/cmdc.201100542
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conjugation of Cell-penetrating Peptides Leads to Identification of Anti-HIV Peptides from Matrix Proteins (2012)
  • Author(s): T.Narumi, T.Tanaka, et al
  • Journal Title: Biochemistry & Medicinal Chemistry Volume: 20 Issue: 4 Pages: 1468-1474
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.12.055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Success and Failures of HIV Drug Discovery (2011)
  • Author(s): C.Hashimoto, T.Tanaka, et.al.
  • Journal Title: Expert Opinion in Drug Discovery Volume: 6 Issue: 10 Pages: 1067-1090
  • DOI: 10.1517/17460441.2011.611129
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of HIV Gp41 Trimer Mimics Inducing Neutralizing Antibodies Based on Remodeling of Dynamic Structures of HIV-1 Envelope Proteins (2011)
  • Author(s): Nomura, W., Nakahara, T., Hashimoto, C., Ohba, K., Narumi, T., Yamamoto, N., Tamamura, T.
  • Journal Title: Proceedings of the Twenty-Second American Peptide Symposium, American Peptide Society, San Diego(Michal Lebl (Eds.)) Pages: 132-133
• [Presentation] HIV-1の感染初期に関与するgp41-C34 3量体の合成とその抗HIV-1作用 (2013)
  • Author(s): 橋本知恵
  • Organizer: 11th IBB BioFuture Research Encouragement Prize研究発表会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-01-25
• [Presentation] Synthesis of an Artificial gp41-C34 Trimer as an HIV-1 Fusion Inhibitor. (2012)
  • Author(s): Hashimoto, C., Nomura, W., Komano, J. A., Tamamura, H.
  • Organizer: 第49回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2012-11-07
• [Presentation] An artificial gp41-C34 trimer mimetic targeting the membrane fusion mechanism of HIV-1. (2012)
  • Author(s): Hashimoto、C., Nomura, W., Komano, J. A., Tamamura, H.
  • Organizer: The 13 th Kumamoto AIDS Seminar-GCOE Joint International Symposium
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2012-10-26
• [Presentation] 宿主タンパク質を基にしたエイズワクチン候補の探索 (2012)
  • Author(s): 橋本知恵、野村渉、鳴海哲夫、相川春夫、山本直樹、玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道(札幌)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] HIV-1第二受容体CXCR4の細胞外ドメインを基にしたエイズワクチンの開発研究 (2011)
  • Author(s): 橋本知恵、鳴海哲夫、野村渉、村上努、山本直樹、玉村啓和
  • Organizer: 第25回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 東京(新宿)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] CXCR4-Derived Peptides Targeting AIDS Vaccines (2011)
  • Author(s): Chie Hashimoto, Tetsuo Narumi, Wataru Nomura, Naoki Yamamoto, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: AIMECS11 : The 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium "Frontier of Medicinal Science"
  • Place of Presentation: 東京(新宿)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] HIV-1 Co-receptor CXCR4-Derived Peptides Targeting AIDS Vaccines (2011)
  • Author(s): Chie Hashimoto, Tetsuo Narumi, Wataru Nomura, Tsutomu Murakami, Naoki Yamamoto, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: 9th Australian Peptide Conference
  • Place of Presentation: Australia (Hamilton Island)
  • Year and Date: 2011-10-17
• [Presentation] エイズワクチンおよび抗HIV薬指向型HIV外被タンパク質gp41-C34 3量体の合成 (2011)
  • Author(s): 橋本知恵、野村渉、大矢亜紀、宮内浩典、鳴海哲夫、駒野淳、山本直樹、玉村啓和
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第6年会
  • Place of Presentation: 東京(大岡山)
  • Year and Date: 2011-05-25
• [Book] Peptide News Letter 第83号(9th Australian Peptide Conferenceの参加報告) (2011)
  • Author(s): 橋本知恵、卜部亜里沙
  • Publisher: 日本ペプチド学会
• [Remarks] 東京医科歯科大学生体材料工学研究所 メディシナルケミストリー分野 「研究業績」
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/i-mde/www/molb/publication/index.html
• [Remarks] 東京医科歯科大学生体材料工学研究所メディシナルケミストリー分野「研究業績」
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/i-mde/www/molb/publication/index.html#tyosho
• [Patent(Industrial Property Rights)] 国立大学法人東京医科歯科大学 (2011)
  • Inventor(s): 玉村啓和、鳴海哲夫、野村渉、橋本知恵、駒野淳、宮内浩典
  • Industrial Property Rights Holder: 玉村啓和
  • Industrial Property Number: 2011-082813
  • Filing Date: 2011-04-04