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生体環境に応答するナノシステムによるがん標的型miRNA送達とがん治療への応用

Research Project

Project/Area Number 11J05557
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Microdevices/Nanodevices
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

佐藤 悠介  北海道大学, 大学院生命科学院, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2011 – 2013
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
KeywordsmiRNA / siRNA / pH応答性脂質 / がん組織内浸透性 / がん組織内分布 / 粒子径 / マイクロ流路 / リポソーム / 新規pH応答性脂質
Research Abstract

本研究の目的は、RNA干渉を誘起する機能性核酸miRNAを末梢の固形がん組織に送達可能なリポソーム型キャリアを構築することである。miRNAは短鎖二本鎖RNAであり、その構造や物性は、RNA干渉を誘起する人工核酸のsiRNAと同等であると考えられる。そこで、比較的安価なsiRNAをmiRNAの代用とした。これまでに、優れた核酸導入活性を有する新規pH応答性脂質YSK05を開発し、肝臓において高い遺伝子ノックダウン活性を有するキャリア(YSK05キャリア)の構築に成功した。YSK05キャリアをがん組織に応用したところ、遺伝子ノックダウンは認められたものの、キャリアのがん組織内浸透性が乏しく、その効率は60%程度で飽和した。がん組織内浸透性の乏しさは物理的バリアに起因すると考え、キャリアの小型化を試み、50nmから25nm程度への小型化に成功した。がん組織における遺伝子ノックダウン効率を上昇させるためには、キャリアの核酸導入活性の向上と、がん組織内分布の改善が重要であると考えられるため、今年度はそれらに着目して研究を行った。まず、YSK05よりも優れた核酸導入活性を有する脂質の開発を試みた結果、新規pH応答性脂質YSK13の合成に成功した。YSK13を含むキャリア(YSK13キャリア)はYSK05キャリアと比較して肝臓における活性が約4倍高いことが明らかとなった。これまでの検討により、肝臓における活性とがん組織における活性は正に相関することが明らかとなっており、YSK13キャリアはがん組織において優れた活性を示すと考えられる。また、25nmの小型キャリアのがん組織内分布を評価したところ、均一的な分布を示した。また、標的がん細胞への取り込み量の増加も認められた。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(3 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (26 results)

All 2014 2013 2012 2011

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 1 results) Presentation (15 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] The systemic administration of an anti-miRNA oligonucleotide encapsulaed pH-sensitive liposome results in reduced level of hepatic microRNA-122 in mice2014

    • Author(s)
      Hiroto Hatakeyama, Manami Murata, Yusuke Sato, Mayumi Takahashi, Noriyuki Minakawa, Akira Matsuda, Hideyoshi Harashima
    • Journal Title

      J. Control. Release

      Volume: 173 Pages: 43-50

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2013.10.023

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RNAi-mediated gene knockdown and anti-angiogenic therapy of RCCs using a cyclic RGD-modified liposomal-siRNA system2014

    • Author(s)
      Yu Sakurai, Hiroto Hatakeyama, Yusuke Sato, Mamoru Hyodo, Hidetaka Akita, Noritaka Ohga, Kyoko Hida, Hideyoshi Harashima
    • Journal Title

      J. Control. Release

      Volume: 173 Pages: 110-118

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2013.10.003

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An apolipoprotein E modified liposomal nanoparticle : Ligand dependent efficiency as a siRNA delivery carrier for mouse-derived brain endothelial cells2014

    • Author(s)
      Mina Tamaru, Hidetaka Akita, Kazuaki Kajimoto, Yusuke Sato, Hiroto Hatakeyama, Hideyoshi Harashima
    • Journal Title

      Int. J. Pharm.

      Volume: 465 Issue: 1-2 Pages: 77-82

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2014.02.016

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatic Monoacylglycerol 0-acyltransferase 1 as a Promising Therapeutic Target for Steatosis, Obesity, and Type 2 Diabetes2014

    • Author(s)
      Yasuhiro Hayashi, Erina Suemitsu, Kazuaki Kajimoto, Yusuke Sato, Afsana Akhter, Yu Sakurai, Hiroto Hatakeyama, Mamoru Hyodo, Noritada Kaji, Yoshinobu Baba, Hideyoshi Harashima
    • Journal Title

      Mol. Ther. Nucleic Acids

      Volume: 3 Pages: e154-e154

    • DOI

      10.1038/mtna.2014.4

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  • [Journal Article] In vitro potimization of 2'-Ome-4'-thioribonucleoside-modified anti-microRNA oligonucleotides and its targeting delivery to mouse liver using a liposomal nanoparticle2013

    • Author(s)
      Mayumi Takahashi, Naoki Yamada, Hiroto Hatakeyama, Manami Murata, Yusuke Sato, Noriaki Minakawa, Hideyoshi Harashima, Akira Matsuda
    • Journal Title

      Nucleic Acids Res.

      Volume: 41 Issue: 22 Pages: 10659-10667

    • DOI

      10.1093/nar/gkt823

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    • Author(s)
      秋田英万
    • Journal Title

      Adv. Healthc. Mater.

      Volume: (in press) Issue: 8 Pages: 1120-1125

    • DOI

      10.1002/adhm.201200431

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      桜井遊
    • Journal Title

      Mol. Ther.

      Volume: (in press)

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    • Author(s)
      佐藤悠介
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 132 Issue: 12 Pages: 1355-1363

    • DOI

      10.1248/yakushi.12-00234-2

    • NAID

      130002489531

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • Year and Date
      2012-12-01
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  • [Journal Article] A pH-sensitive cationic lipid facilitates the delivery of liposomal siRNA and gene silencing activity in vitro and in VIVO2012

    • Author(s)
      2. Sato Y, Hatakeyama H, Sakurai Y Hyodo M, Akita H, Harashima H
    • Journal Title

      Journal of Controlled Release

      Volume: 163 Issue: 3 Pages: 267-276

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2012.09.009

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  • [Journal Article] Endosomal escape and the knockdown efficiency of liposomal-siRNA by the fusogenic peptide shGALA2011

    • Author(s)
      櫻井遊
    • Journal Title

      Biomaterials

      Volume: 32 Issue: 24 Pages: 5733-5742

    • DOI

      10.1016/j.biomaterials.2011.04.047

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  • [Presentation] siRNA封入pH応答性MENDによるHCV治療2013

    • Author(s)
      佐藤悠介、畠山浩人、渡邊綱正、小原道法、原島秀吉
    • Organizer
      第29回 日本DDS学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府)
    • Year and Date
      2013-07-04
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  • [Presentation] 肝臓を標的とした全身投与型AMOデリバリーシステムの構築2013

    • Author(s)
      村田真那美
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2013-03-30
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規アジュバントc-di-GMPの効率的DDSの創製2013

    • Author(s)
      宮部寛子
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2013-03-28
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Mogat1 siRNA搭載型in vivoデリバリーシステムを用いた2型糖尿病予防効果の検証2012

    • Author(s)
      末光永里奈
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第139回例会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道)
    • Year and Date
      2012-12-08
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  • [Presentation] pH応答性脂質様物質から形成される遺伝子封入中性ナノ粒子の機能および細胞内動態解析2012

    • Author(s)
      秋田英万
    • Organizer
      第28回日本DDS学会学術集会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道)
    • Year and Date
      2012-07-05
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  • [Presentation] pH応答性カチオン性脂質を用いた腫瘍組織へのsiRNAデリバリーシステムの構築2012

    • Author(s)
      櫻井遊
    • Organizer
      日本薬剤学会第27年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-06-24
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  • [Presentation] pH応答性脂質様物質を用いた遺伝子封入中性ナノ粒子の創製2012

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      石破諒平
    • Organizer
      日本薬剤学会第27年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-06-24
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      佐藤悠介
    • Organizer
      日本薬剤学会第27年会
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      神戸国際会議場(兵庫県)
    • Year and Date
      2012-05-26
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  • [Presentation] Confirming RNAi-mediated gene silencing in tumor by PEGylated siRNA-loaded liposome2012

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      櫻井遊
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      39th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
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      Quebec des congres de Quebec (カナダ)
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      林泰弘
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      10th Annual Discovery on Target
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      Copley Marriott Hotel(アメリカ)
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  • [Presentation] siRNA搭載PH応答性MENDの構築とin vivoへの応用2012

    • Author(s)
      佐藤悠介
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
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      北海道大学(札幌市)(発表確定)
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  • [Presentation] PH変化に応答するsiRNA封入MENDの構築2011

    • Author(s)
      佐藤悠介
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      日本薬剤学会第26年会
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      タワーホール船堀(東京都)
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  • [Presentation] IN VIVO SIRNA DELIVERY WITH PH-SENSITIVE LIPOSOME2011

    • Author(s)
      佐藤悠介
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      7th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutic Society
    • Place of Presentation
      王立図書館(デンマーク)
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  • [Presentation] ENDSOMAL ESCAPE OF LIPOSOML SIRNA VIA MEMBRANE FUSION AND IN VIVO DHLIVERY TO TUMOR2011

    • Author(s)
      櫻井遊
    • Organizer
      7th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutic Society
    • Place of Presentation
      王立図書館(デンマーク)
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  • [Presentation] PH応答性脂質様物質を用いた遺伝子封入中性ナノ粒子の創成2011

    • Author(s)
      石破諒平
    • Organizer
      第33回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      岡山大学創立五十周年記念館(岡山県)
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      2011 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脂質構造体にpH依存性カチオン性を付与する剤、それによりpH依存性カチオン性が付与された脂質膜構造および脂質膜構造体の製造方法2012

    • Inventor(s)
      原島秀吉、畠山浩人、佐藤悠介、兵藤守、櫻井遊、秋田英万
    • Industrial Property Rights Holder
      バイオメッドコア
    • Industrial Property Number
      2012-011952
    • Filing Date
      2012-05-25
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Published: 2011-12-12   Modified: 2024-03-26  

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