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PINK1とParkinの解析による、パーキンソン病の発症メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 11J06061
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

尾勝 圭  東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特別研究員(DCl)

Project Period (FY) 2011 – 2013
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywordsパーキンソン病 / Parkin / PINK1 / ミトコンドリア / ユビキチン / リン酸化 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患 / PINKI / 品質管理 / オートファジー
Research Abstract

パーキンソン病(PD)の原因遺伝子産物PINK1とParkinの解析によるPDの発症メカニズムの研究において、ミトコンドリア品質に関わる両タンパク質の機能に注目が集まっている。PINK1はタンパク質リン酸化酵素、Parkinはユビキチン連結酵素(E3)として知られている。PINK1とParkinの作動機構や神経細胞での機能発現に関しては不明な点が残されている。
今年度の研究では、PINK1がミトコンドリア膜電位の低下した不良ミトコンドリア上で複合体を形成することで、PINK1の分子間リン酸化が促進することが示唆された。また、この複合体形成は多くのPD患者由来の変異体PINK1で、異常が生じていることが示された。このPINK1の複合体形成とリン酸化による活性化はParkinのリン酸化を引き起こし、Parkinの不良ミトコンドリアへの局在化と活性化を促進する。この時のParkinの活性化はRBR型E3に見られる特徴的な様式であり、自身のシステイン残基を仲介しながらユビキチンを基質へ付加していた。これまでに、Parkinの不良ミトコンドリアへのユビキチン化はユビキチン認識タンパク質(p62, VCP)をリクルートすることが知られている。さらに今年度の研究でVCPのリクルートにはVCPのコファクターが必要であることとVCPの疾患関連変異がミトコンドリアへの局在化の阻害を受けていることが明らかとなった。一方で、PINK1とParkinの翻訳後修飾やシステインを介したParkinの活性化機構はマウス由来の初代神経細胞でも再現された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

(抄録なし)

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(3 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (24 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (12 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] The principal PINK1 and Parkin cellular events triggered in response to dissipation of mitochondrial membrane potential also occur in primary neurons2013

    • Author(s)
      Fumika Koyano, Kei Okatsu, Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Mayumi Kimura, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 18 Issue: 8 Pages: 672-81

    • DOI

      10.1111/gtc.12066

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Parkin catalyzed ubiquitin-ester transfer is triggered by PINK1-dependent phosphorylation2013

    • Author(s)
      Masahiro Iguchi, Yuki Kujuro, Kei Okatsu, Fumika Koyano, Hidetaka Kosako, Mayumi Kimura, Norihiro Suzuki, Shinichiro Uchiyama, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry

      Volume: 288 Issue: 30 Pages: 22019-32

    • DOI

      10.1074/jbc.m113.467530

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Different dynamic movements of wild-type and pathogenic VCPs and the ir cofactors to damaged mitochondria in a Parkin-mediated mitochondrial quality control system2013

    • Author(s)
      Yoko Kimura, Junpei Fukushi, Seiji Hori, Noriyuki Matsuda, Kei Okatsu, Yukie Kakiyama, Junko Kawawaki, Akira Kakizuka, Keiji Tanaka
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 18 Issue: 12 Pages: 1131-43

    • DOI

      10.1111/gtc.12103

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A dimeric PINK1-containing complex on depolarized mitochondria stimulates Parkin recruitment2013

    • Author(s)
      Kei Okatsu, Midori Uno, Fumika Koyano, Etsu Go, Mayumi kimura, Toshihiko Oka, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry

      Volume: 288 Issue: 51 Pages: 36372-84

    • DOI

      10.1074/jbc.m113.509653

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PINK1 autophosphorylation upon membrane potential dissipation is essential for Parkin recruitment to damaged mitochondria2012

    • Author(s)
      尾勝圭
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1016-1016

    • DOI

      10.1038/ncomms2016

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiauitin ligase.2012

    • Author(s)
      尾勝圭
    • Journal Title

      BBRC

      Volume: 428 Pages: 197-202

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ミトコンドリア膜電位依存性の品質管理機構:ParkinとPINK1の役割2012

    • Author(s)
      田中啓二, 松田憲之, 尾勝圭
    • Journal Title

      Annual Review神経2012

      Pages: 37-42

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Journal Article] パーキンソン病を制御する蛋白質分解2011

    • Author(s)
      松田憲之, 尾勝圭, 田中啓二
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 29 Pages: 2018-2024

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] PINK1の複合体形成とリン酸化によるミトコンドリア品質管理機構の制御2013

    • Author(s)
      尾勝 圭
    • Organizer
      首都大バイオコンファレンス2013
    • Place of Presentation
      東京都八王子市, 首都大学東京
    • Year and Date
      2013-11-08
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      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] PINK1 autophosphorylation is required for recruiting Parkin onto depolarized mitochondria2013

    • Author(s)
      尾勝 圭
    • Organizer
      Cell symposium, Mitochondria : From signaling to disease
    • Place of Presentation
      Portugal, Lisbon
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      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Autophosphorylation of PINK1 translocates ubiquitin ligase Parkin onto denolarized mitochondria and assists its E3 activity2013

    • Author(s)
      尾勝 圭
    • Organizer
      The 35^<th> naito Conference
    • Place of Presentation
      北海道札幌市, シャトレーゼガトーキングダム・サッポロ
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      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Parkinson's disease relevant mutation of mitochondrial kinase PINK1 is defective in autophosphorylation and complex formation2013

    • Author(s)
      尾勝 圭
    • Organizer
      4^<th> International Symposium on Dynamics of Mitochondria, from Molecular Mechanisms to Physiological Functions and Disease
    • Place of Presentation
      沖縄県読谷村, 残波岬ロイヤルホテル
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Parkinson's disease relevant mutation of mitochondrial kinase PINK1 is defective in autphosphorylation and complex formation2013

    • Author(s)
      尾勝 圭
    • Organizer
      International Symposium on mitochondria 2013, The 13^<th> Conference of Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine, Prelude to the Translational Research in Mitochondrial Disease
    • Place of Presentation
      東京都港区, 六本木ヒルズ
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Parkinの不良ミトコンドリア局在はPINK1のリン酸化によって制御される2013

    • Author(s)
      尾勝 圭
    • Organizer
      ミトコンドリア・ダイナミクス討論会
    • Place of Presentation
      大分県日田市, 亀山亭
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] PINK1の複合体形成とリン酸化によるミトコンドリア品質管理機構の制御2013

    • Author(s)
      尾勝 圭
    • Organizer
      第86回日本生化学会年会
    • Place of Presentation
      神奈川横浜市, パシフィコ横浜
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] PINK1のリン酸化はParkinによるミトコンドリア品質維持を制御する2012

    • Author(s)
      尾勝圭
    • Organizer
      第85回日本生化学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場/マリンメッセ福岡(福岡)
    • Year and Date
      2012-12-16
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] PINK1とParkinによるミトコンドリア品質管理の分子メカニズム2012

    • Author(s)
      尾勝圭
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場/マリンメッセ福岡(福岡)
    • Year and Date
      2012-12-14
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] In-depth analysis of complex formation of PINK1 by dissipation of mitochondrial membrane potentia2012

    • Author(s)
      尾勝圭
    • Organizer
      Gordon Research Conference
    • Place of Presentation
      USA, Boston, Stonehi11 College
    • Year and Date
      2012-08-07
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子PINK1の制御によるミトコンドリア品質維持機構2011

    • Author(s)
      尾勝圭
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜.神奈川県,日本
    • Year and Date
      2011-12-15
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Parkin exerts ubiquitin ligase activity on damaged mitochondria for mitochondrial degradation and clustering2011

    • Author(s)
      尾勝圭
    • Organizer
      EMBO Conference Series, Ubiquitin and ubiquitin-like modifiers : From functional modules to systems biology
    • Place of Presentation
      Dubrovnik, Croatia
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/Pro-meta/

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks] 所属機関webページ

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks] 所属研究室webページ

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/pro-meta

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/

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      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-12-12   Modified: 2024-03-26  

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