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成人T細胞白血病(ATL)における転写因子Heliosの発現異常及びその機能解析

Research Project

Project/Area Number 11J06291
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Virology
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

浅沼 里実  東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2011 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Keywords成人T細胞白血病 / Helios / 選択的スプライシング / S1Pパスウェイ / 成人T細胞白血病(ATL) / HTLV-1ウイルス / 転写因子 / 分子生物学
Research Abstract

本研究では、HTLV-1ウイルスの感染により発症する難治性疾患の成人T細胞白血病(ATL)発症の分子メカニズム解明のため、転写因子Heliosに注目して研究を行っている。これまでにATLの腫瘍細胞特異的に発現するHeliosの短いスプライシングバリアント(ATL型Helios)を同定し、それがドミナントネガティブに機能してT細胞の生存や増殖に寄与することを明らかにした。本年度では、「研究遂行計画」に沿って、発現異常の上流と機能異常の下流解析をさらに進めた。
上流解析(スプライシング異常)については、mRNAだけでなくnon-coding RNAやゲノム側の転写やエピジェネティクスによる微調節まで視野を広げて検討したが、分子メカニズムの詳細を明らかにすることはできなかった。下流の機能的意義については、マイクロアレイ解析により、ATL型Heliosの発現によって発現量の変化する遺伝子群や活性化するシグナル伝達系を網羅的に探索し、同時に正常なHeliosとIkaros(同ファミリー因子)の下流のターゲット遺伝子についても検討した。その結果、Heliosの発現異常の下流としてSIPパスウェイの活性化、特にS1PR1受容体の発現量上昇を見出した。S1PパスウェイはT細胞の増殖やアポトーシス、運動性など様々な生理作用の制御に関わるシグナル伝達系であり、S1PR1の阻害剤FTY720によりATL関連T細胞株やATL型Heliosを導入したT細胞の増殖が抑制され、細胞死が強く誘導された。
本研究では、Heliosのゲノム異常とスプライシング異常の実態を明らかにし、その結果HeliosやIkarosの機能阻害、さらに下流でSIPパスウェイの活性化がATL細胞の生存や増殖性の促進に寄与していることを明らかにし、S1PR1阻害剤の新規治療薬としての可能性を見出すことができた。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2013 2012 2011

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Adult T-cell leukemia cells are characterized by abnormalities of Helios2013

    • Author(s)
      Satomi Asanuma, et al.
    • Journal Title

      Cancer Scienc

      Volume: (印刷中)(掲載確定)

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Aberrantly spliced Helios variants in ATL cells induce T cell proliferat2012

    • Author(s)
      浅沼里実
    • Organizer
      第74回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館、日本
    • Year and Date
      2012-10-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel Helios variants found in ATL cells hamper functions of Ikaros family proteins and induce T cell proliferation2011

    • Author(s)
      浅沼里実
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、日本
    • Year and Date
      2011-12-14
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel Helios variants found in ATL cells hamper functions of Ikaros family proteins and induce T cell proliferation2011

    • Author(s)
      浅沼里実
    • Organizer
      東大フォーラム2011
    • Place of Presentation
      リヨン、フランス
    • Year and Date
      2011-10-20
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規ATL型HeliosはIkaros転写因子ファミリーの機能を阻害し、T細胞の増殖を促進する2011

    • Author(s)
      浅沼里実
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、日本
    • Year and Date
      2011-10-04
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel Helios variants found in ATL cells hamper functions of Ikaros family proteins and induce T cell proliferation2011

    • Author(s)
      浅沼里実
    • Organizer
      第25回国際比較白血病学会
    • Place of Presentation
      東京大学弥生キャンパス、日本
    • Year and Date
      2011-09-15
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Over-expression of dominant-negative Helios isoformsin adult T-cell leukemia (ATL) cells2011

    • Author(s)
      浅沼里実
    • Organizer
      15th International Conference on HumanRetrovirology : HTLV and Related Retroviruses
    • Place of Presentation
      ルーヴェン、ベルギー
    • Year and Date
      2011-06-06
    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-12-12   Modified: 2024-03-26  

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