造血幹細胞の分化開始機構の解明と白血病幹細胞を標的とした分化誘導療法への応用
| Project/Area Number |
11J06534
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Pathological medical chemistry
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
高井 淳 東北大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2011 – 2013
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2013)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2013: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | 転写因子 / 遺伝子発現制御 / 造血幹細胞 / DNAメチル化 / 血球分化 / 白血病細胞 / 白血病幹細胞 |
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| Research Abstract |
本研究は、我々が新たに同定したGata1遺伝子座のプロモーター近傍に存在するに造血幹細胞特異的なサイレンサー領域を解析し、①結合因子の同定と造血幹細胞の赤血球分化開始機構の解明、②解明した赤血球分化開始の分子メカニズムを応用して白血病の新しい治療法を開発することを目的とし、研究を開始した。上記のサイレンサー領域に結合する因子としてDnmt1を同定した。また、Dnmt1によりGata1遺伝子座周辺のDNAメチル化状態が維持され、Gata1遺伝子発現が抑制されることを解明した。In vitroメチル化DNAレポーターアッセイ、クロマチン免疫沈降の結果から、このメカニズムとして、Gata1遺伝子座のDNAメチル化がGata1遺伝子を活性化するGATA2の結合を抑制し、Gata1遺伝子の転写活性化を抑制することが考えられた。以上の結果をまとめ、論文をBlood誌に発表した。さらに、Gata1遺伝子発現がこのようなメカニズムで制御される意義を検討するため、サイレンサー領域を欠失させた遺伝子改変マウスを作製し、解析を行った。その結果、造血幹細胞の消失、顆粒球系細胞の減少が観察された。これらの結果は、造血幹細胞におけるGATA1の過剰発現により、造血幹細胞の枯渇と細胞の分化異常が引き起こされることを示唆する。この結果と、造血幹細胞と白血病幹細胞の類似性に着目し、白血病幹細胞においてGata1遺伝子の発現を活性化させることにより、白血病幹細胞から赤血球への分化が強制的に進行し、白血病幹細胞を根絶できるのできる可能性があると考えた。現在、サイレンサー領域欠失マウスと急性骨髄性白血病のモデルマウスを交配している。この実験によって、GATA1の過剰発現により、モデルマウスの白血病発症率低下や予後改善が観察されれば、様々な白血病に対する分化誘導療法という、新しい治療戦略の確立に貢献できると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(抄録なし)
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Report
(3 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] UG4 enhancer-driven GATA-2 and BMP4 complementation remedies the CAKUT phenotype in Gata2 hypomorphic mutant mice2012
Author(s)
Ainoya K, Moriguchi T, Ohmori S, Souma T, Takai J, Morita M, Chandler KJ, Mortlock DP, Shimizu R, Engel JD, Lim K-C, Yamamoto M
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Journal Title
Mol Cell Biol
Volume: (印刷中)
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[Journal Article] Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells2011
Author(s)
Souma T, Abe M, Moriguchi T, Takai J, Yanagisawa-Miyazawa N, Shibata E, Akiyama Y, Toyohara T, Suzuki T, Tanemoto M, Abe T, Sato H, Yamamoto M, Ito S
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Journal Title
J Am Soc Nephrol
Volume: 22
Issue: 4
Pages: 635-648
DOI
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