筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 発症機序の解明並びにその治療薬の探索

• Project/Area Number: 11J08471
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 田中 彦孝 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / VGF / 運動神経細胞 / GPNMB

Research Abstract

1.VGF遺伝子導入マウスの作製
本マウスを作製することにより、様々な研究へ応用していく事を目的として実施した。今年度は、VGFトランスジェニックマウスの繁殖を行い、高発現ラインの絞り込みをすることに成功した。今後は、VGFマウスの大量繁殖・維持そしてALSマウスとの交配によりダブルトランスジェニックマウスを作製し、VGFのALS病態に対する作用をin vivoで検討していくことが課題である。
2.アストロサイトからのGPNMBの分泌
SOD1^<G93A>マウス脊髄において運動ニューロン同様GPNMBタンパク質を発現していたアストロサイトに注目した。MockおよびSOD1^<WT>発現細胞両群間では培養上清中のGPNMB含有量に差が認められなかったが、SOD1^<G93A>発現細胞では他の二群に比べ有意(P<0.01)に増加していた。さらに、培地中のGPNMB量増加に伴い、有意(P<0.05)なMMP3タンパク質の活性化(active-MMP3)およびMMP9(pro-MMP9)タンパク質の発現量の増加が認められた。このことから、in vivoで認められたGPNMBの増加はアストロサイトより分泌されたGPNMBに起因することが示唆された。
3.ALS病態に対するGPNMBの作用
ALS病態に対するGPNMBの作用を検討するために、SOD1G93A/GPNMBダブルトランスジェニックマウス
(G93A/GPNMBマウス)を作製した。V5標識GPNMBタンパク質は、G93A/GPNMBマウス脊髄中で顕著に増加していた。GPNMBの過剰発現により、ローターロッドの保持時間および発症の有意(P<0.01)な遅延が認められた。

Research Products

• [Journal Article] ITIH4 and Gpx3 are potential biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis. (2013)
  • Author(s): Tanaka H.. Shimazawa M., Takata M., Kaneko H., Tsuruma K., Ikeda T., Warita H., Aoki M., Yamada M., Takahashi H., Hozumi I., Minatsu H., Inuzuka T. and Hara H.
  • Journal Title: Journal of Neurology Volume: (Epub ahead of print) Issue: 7 Pages: 1782-1797
  • DOI: 10.1007/s00415-013-6877-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The potential of GPNMB as novel neuroprotective factor in amyotrophic lateral sclerosis. (2012)
  • Author(s): Tanaka H.. Shimazawa M., Kimura M., Takata M., Tsuruma K, Yamada M., Takahashi H., Hozumi I., Niwa J., Iguchi Y., Nikawa T., Sobue G., Inuzuka T. and Hara H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 2 Issue: 1 Pages: 573-573
  • DOI: 10.1038/srep00573
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosis-inducing factor and cyclophilin a cotranslocate to the motor neuronal nuclei in amyotrophic lateral sclerosis model mice (2011)
  • Author(s): Tanaka H., Shimazaki H., Kimura M., Izuta H., Tsuruma K., Shimazawa M., Hara H.
  • Journal Title: CNS Neuroscience and Therapeutics Volume: 17 Issue: 5 Pages: 294-304
  • DOI: 10.1111/j.1755-5949.2010.00180.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of phosphatase with sequence homology to tensin (PTEN) (2011)
  • Author(s): Numajiri N., Takasawa K., Nishiya T., Tanaka H., Ohno K., Hayakawa W., Asada M., Matsuda H., Azumi K., Kamata H., Nakamura T., Hara H., Minami M., Lipton S.A., Uehara T.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences, USA Volume: 108 Issue: 25 Pages: 10349-10354
  • DOI: 10.1073/pnas.1103503108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The potential roles of metallothionein as a therapeutic target for cerebral ischemia and retinal diseases.
  • Author(s): Ito Y., Tanaka H. and Hara H.
  • Journal Title: Current Pharmaceutical Biotechnology Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膜貫通糖タンパク質GPNMBの運動神経細胞死に対する作用 (2012)
  • Author(s): 田中彦孝、嶋澤雅光、木村匡孝、高田真史、鶴間一寛、原英彰
  • Organizer: 第122回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2012-11-16
• [Presentation] 膜貫通糖タンパク質GPNMBの海馬依存性記憶に及ぼす影響 (2012)
  • Author(s): 村田健太、大八木篤、田中彦孝、鶴間―寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第122回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2012-11-16
• [Presentation] 小胞体ストレス誘発神経細胞死に対するNE-100の保護作用 (2012)
  • Author(s): 小野陽子、田中彦孝、鶴間一寛、嶋澤稚光、原英彰
  • Organizer: 第122回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2012-11-16
• [Presentation] 膜貫通型糖タンパク質GPNMBによる小胞体ストレス関連因子GRP78/BiPの発現制御 (2012)
  • Author(s): 高田真史、田中彦孝、鈴木悠起也、中野雄介、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第7回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2012-11-09
• [Presentation] Novel Candidate Proteins for Early Diagnosis in Animal Models and Patients of Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2012)
  • Author(s): Hara H., Tanaka H.. Shimazawa M., Takata M. and Tsuruma K.
  • Organizer: The 16th Congress of the European Federati on of Neurological Societies (EFNS 2012)
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
• [Presentation] Targeting GPNMB-mediated neuronal protection as a novel therapeutic strategy for Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2012)
  • Author(s): Tanaka H., Shimazawa M., Kimura M., Takata M., Tsuruma K. and Hara H.
  • Organizer: he 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS 2012)
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
• [Presentation] The involvement of GPNMB in neuronal cell death by endoplasmic reticulum stress. (2012)
  • Author(s): Takata M., Tanaka H.. Tsuruma K., Shimazawa M. and Hara H.
  • Organizer: The 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS 2012)
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
• [Presentation] 小胞体ストレス誘発運動ニューロン細胞死におけるGPNMBの関与 (2012)
  • Author(s): 高田真史、田中彦孝、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ALS診断バイオマーカーの発見 (2012)
  • Author(s): 田中彦孝、原英彰
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 新規ALS関連タンパク質Glutathione peroxidase 3の発見 (2011)
  • Author(s): 田中彦孝、嶋澤雅光、高田真史、鶴間一寛、原英彰
  • Organizer: 第120回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] 新規ALS関連タンパク質inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4の発見 (2011)
  • Author(s): 田中彦孝、嶋澤雅光、高田真史、鶴間一寛、原英彰
  • Organizer: 第119回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Presentation] 小胞体ストレス誘発運動ニューロン様細胞死における膜貫通タンパク質GPNMBの関与 (2011)
  • Author(s): 高田真史、田中彦孝、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第119回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Remarks]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seitaikinou/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seitaikinou/index.html