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メタボリックシンドロームにおける転写抑制因子ATF3の抗炎症作用の解明と医学応用

Research Project

Project/Area Number 11J40078
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Endocrinology
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

蜂屋 瑠見  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(RPD)

Project Period (FY) 2011 – 2013
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2013: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2012: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2011: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords肥満 / 炎症 / ATF3 / エピジェネティクス
Research Abstract

昨年度は、これまでに独自に同定したATF3結合分子のうち、ヒストンメチル化酵素Xに関して、マクロファージ特異的X欠損マウス(Mac-X KOマウス)を用いた解析を主に進め、ATF3の炎症抑制作用においてXが重要であることの手がかりとなるデータを得た。本年度は、Xの炎症調節作用の分子機構をさらに詳細に明らかにする一方、ATF3結合分子であるストレス応答性分子ATF4についても作用機構および病態生理的意義の解析を行った。
【ヒストンメチル化酵素Xの作用機構・病態生理的意義に関する検討】
J774マクロファージ細胞株を用いて、Xノックダウン、およびXノックダウン株における野生型および変異型Xのレスキュー実験系を樹立した。Xは、ヒストンメチル化を介して直接IL-6の転写活性を抑制している可能性が示唆された。現在、クロマチン免疫沈降により、炎症性サイトカインプロモーターにおけるXおよびヒストンメチル化について解析中である。さらに、Xによるピストン制御によって、どのような炎症転写因子が影響を受けるのかについて、ATF3を含めて検討している。また、免疫沈降法を用いて、ATF3-X複合体の構成を明らかにし、ATF3の炎症抑制作用にXがどのように関わるかを明らかにしていく予定である。
【ストレス応答性分子ATF4の作用機構・病態生理的意義に関する検討】
ATF4 欠損マクロファージを用いて、飽和脂肪酸によるIL-6 産生におけるATF4の作用について解析した。飽和脂肪酸は、TLR4とは独立して、ストレス応答性転写因子ATF4とその下流の経路を強力に活性化し、IL-6の発現を誘導した。その機序として、IL-6プロモーターに対するATF4の直接作用と、NFkBの活性化を介する作用が明らかになった。また、ATF4はTLR4を介する炎症反応を増強し、細胞ストレス経路による炎症反応の調節機構が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(3 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2014 2013 2012 2011

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages.2014

    • Author(s)
      Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Kim-Saijo M, Tanaka M, Hamaguchi M, Takai-Igarashi T, Nakai M, Miyamoto Y, Ogawa Y.
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 63 Issue: 1 Pages: 152-61

    • DOI

      10.2337/db13-0757

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adipose tissue remodeling as homeostatic inflammation2011

    • Author(s)
      Itoh M, Suganami T, Hachiya R, Ogawa Y
    • Journal Title

      International Journal of Inflammation

      Volume: 2011 Pages: 720926-720926

    • DOI

      10.4061/2011/720926

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 転写因子ATF4を介する飽和脂肪酸によるIL6転写誘導機構の検討2013

    • Author(s)
      蜂屋瑠見, 岩崎順博, 菅波孝祥, 白川伊吹, 濱口美穂, 小川佳宏
    • Organizer
      新学術領域「自然炎症」「脂質マシナリー」合同若手ワークショップ
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2013-07-03
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 転写因子ATF4を介する飽和脂肪酸によるIL6転写誘導機構の検討2013

    • Author(s)
      岩崎順博, 菅波孝祥, 蜂屋瑠見, 白川伊吹, 濱口美穂, 亀井康富, 小川佳宏
    • Organizer
      第86回日本内分泌学会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2013-04-25
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] ATF4 Plays Critical Roles in Saturated Fatty Acid-induced IL-6 Expression in Macrophages2013

    • Author(s)
      Yorihiro Iwasaki, Takayoshi Suganami, Rumi Hachiya, et al.
    • Organizer
      ATF4 Plays Critical Roles in Saturated Fatty Acid-induced IL-6 Expression in Macrophages
    • Place of Presentation
      Keystone symposia 2012
    • Year and Date
      2013-01-22
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 代謝ストレス応答性転写因子ATF4による炎症性サイトカイン産生調節機構2012

    • Author(s)
      岩崎順博、菅波孝祥、蜂屋瑠見, ほか
    • Organizer
      第33回日本肥満学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-10-12
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 小胞体ストレス応答性転写因子ATF4による炎症性サイトカイン転写誘導機構の検討2012

    • Author(s)
      岩崎順博、菅波孝祥、蜂屋瑠見, ほか
    • Organizer
      第55回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2012-05-18
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 飽和脂肪酸による炎症性サイトカイン転写誘導において転写因子ATF4が果たす役割の検討2012

    • Author(s)
      岩崎順博、菅波孝祥、蜂屋瑠見, ほか
    • Organizer
      第85回日本内分泌学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-04-19
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 飽和脂肪酸により誘導されるストレス応答性転写因子の機能的意義の解明2011

    • Author(s)
      蜂屋瑠見
    • Organizer
      第16回アディポサイエンス研究会シンポジウム
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011-08-20
    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-12-12   Modified: 2024-03-26  

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