| Project/Area Number |
12031209
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
下濱 俊 京都大学, 医学研究科, 講師 (60235687)
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| Project Period (FY) |
2000
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2000)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / ドーパミンニェーロン / 細胞死 / エストロゲン / アポトーシス / エストロゲンレセプター / AP-1 site / カスペース |
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| Research Abstract |
ラット腹側中脳の初代培養を用いてBleomycin sulfate(BLM)あるいはButhionine sulfoximine(BSO)によるアポトーシスに対し、17β-estradiolが抗アポトーシス作用を有するか否かを検討した。BLMおよびBSOによる神経細胞死はDNA断片化、核クロマチンの凝集をともない、caspase-3阻害薬や、JNK/AP-1活性化抑制薬であるcurcuminによって拮抗された。curminはcaspase-3活性化を抑制しなかったが、caspase-3拮抗薬はJNK2の増大を抑制したことより、caspase-3の活性化とその下流でのJNK2活性化を介していることが示された。17β-estradiolは1〜10nMでBSOあるいはBLM誘発アポトーシスを抑制し、この抑制作用は、エストロゲン受容体拮抗薬によって遮断された。また、17β-estradiolはBLM,BSO刺激によるcaspase-3活性化やJNK2増大に影響を与えなかった。これらの点から、17β-estradiolはERβを介し、caspase-3やJNKの活性化の下流で抗アポトーシス作用を呈すると考えられた。ERはEREを介した転写調節ではダイマー形成を必要とするが、AP-1 consensus elementを介し転写調節をする際には二量体を形成しないことから、ERのダイマー形成を合成ペブチドで抑制してその影響を調べた。その結果、抗アポトーシス作用はダイマー阻害薬によっては抑制されず、AP-1 siteを介した転写調節である可能性が示された。また、BSO刺激によってAP-1産物であるTNF-αが増大したが、17β-estradiolはこれを抑制した。17β-estradiolはERβに結合し、AP-1 siteを介した抑制的転写調節により抗アポトーシス作用を示すものと考えられた。
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