脱髄疾患発証におけるオリゴデンドロサイトの細胞死の分子機構
| Project/Area Number |
12031214
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
三浦 正幸 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50202338)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2000
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2000)
|
| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
|
|---|
| Keywords | 脱随疾患 / オリゴデンドロサイト / 多発性硬化症 / caspase / サイトカイン |
|---|
| Research Abstract |
in vitroの実験においてオリゴデンドロサイト(OLG)がDeath FactorやIFN-γにさらされたときにcaspaseが活性化され、その活性化がOLGの細胞死に必須であることを明らかにした。さらに、Cre/loxP systemを用いることによってOLGでのみcaspase阻害遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作製し、多発性硬化症(MS)のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)刺激におけるcaspaseのOLG細胞死への関与を検討した。その結果、OLGでのcaspase活性阻害によってEAEで見られるOLG細胞死が抑制され、病態が改善されることが明らかになった。EAEを誘発したマウスにおいて、caspaseの発現を免疫組織学的に検討した結果、ICEとcaspase-11の高い発現が脊髄の病変部位に集積した浸潤細胞とその周辺のOLGで観察された。caspase-11欠損マウスから得られたOLGはTNF-αや抗Fas抗体による細胞死に抵抗性を示し、caspase-3の活性化も抑制されていた。これらの実験結果は、caspase-3の活性化機構に関してcaspase-11からの経路がOLG細胞死に重要であることを示している。
caspase-11欠損マウスをEAE感受性系統(C57BL/6)に戻し交配し、EAE刺激への感受性を検討した。その結果、caspase-11欠損マウスはEAE刺激に対して耐性を示すことが明らかになった。caspase-11はEAE時に脊髄の浸潤細胞にも発現がみられ、炎症性サイトカインの産生に関与することが予想された。EAEでは脊髄にてIL-1β,IFN-γの産生が上昇するが、caspase-11欠損マウスではそれらのサイトカイン産生が激減していた。これらの結果はcaspase-11はサイトカイン産生を通して細胞非自立的にもOLG傷害に関与することを示唆している。これらの研究によりcaspase-11をターゲットにしたMS/EAEの治療法の開発が意義のあるものとして考えられた。
|
Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
