| Project/Area Number |
12036208
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
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| Project Period (FY) |
2000
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2000)
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| Budget Amount *help |
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2000: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
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| Keywords | エリスロポエチン / インテグリン / CrkL / シグナル伝達 / Rap1 / C3G |
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| Research Abstract |
造血因子受容体から、アダプター因子CrkLやRasファミリーのGTP結合蛋白Krev1/Rap1を介して、インテグリンの活性化に至るシグナル伝達機構を、造血細胞において解析し以下の結果を得た。赤芽球系造血細胞の増殖と分化を調節するエリスロポエチン(Epo)の受容体は、CrkLおよびCrkLと結合するRasファミリーのGEFであるC3Gとを介して、Ras/MAPキナーゼ経路の活性化とともに、β1インテグリンを介して造血細胞の細胞接着の亢進をもたらすことを、私達はこれまでに示してきた。今回の研究では、C3Gにより活性化される事が知られているRap1に関して検討を行い、EpoやIL-3の刺激によりRap1が造血細胞内で一過性に活性化されることを見出した。サイトカインによるRap1の活性化は、CrkLやC3Gを誘導的に過剰発現することで増強され、これらの因子がサイトカイン受容体によるRap1活性化に関与していることが示唆された。また、Rap1はTPAやCa ionophoreによっても活性化され、一方PLCγの阻害剤により抑制されたことより、サイトカインによるPLCγの活性化も2次メッセンジャーを介してRap1の活性化に関与していることが示唆された。また、Rap1の活性化はβ1インテグリンを介した造血細胞の細胞接着と相関し、活性化型Rap1の発現によりβ1の活性化が認められた。以上の結果より、EpoやIL-3受容体はCrkL/C3GやPLCγを介してRap1を活性化することにより、β1インテグリンを介した細胞接着を誘導することが明らかにされた(Arai,A.et al.,J Biol Chem,in press)。
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