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活性化シグナルと免疫制御異常

Research Project

Project/Area Number 12051232
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

渡邊 武  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40028684)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鍔田 武志  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
Project Period (FY) 2000 – 2002
Project Status Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help
¥91,400,000 (Direct Cost: ¥91,400,000)
Fiscal Year 2002: ¥30,800,000 (Direct Cost: ¥30,800,000)
Fiscal Year 2001: ¥31,500,000 (Direct Cost: ¥31,500,000)
Fiscal Year 2000: ¥29,100,000 (Direct Cost: ¥29,100,000)
Keywordsシグナル / 負の制御 / B細胞 / アポトーシス / ミトコンドリア / 膜電位 / VDAC / SHP-1 / B細胞抗原受容体(BCR) / 細胞死(アポトーシス) / CD72 / B細胞抗原受容体 / シグナル伝達 / Lynキナーゼ / SHP-1フォスファターゼ / Ly49 / 自己抗体産生
Research Abstract

本研究ではB細胞抗原受容体(BCR)からのシグナルによるB細胞活性化の負の制御、特に未熟B細胞ではBCR刺激によるアポトーシスの分子機構について解析を行った。未熟B細胞WEHI231細胞ではBCRシグナルによりアポトーシスが誘導される。その際、新規のタンパクの合成が必須であり、そのタンパクがミトコンドリアを標的とすることを見いだした。この新規タンパクのcDNAを単離し、iWH37と名付けた。iWH37はアポトーシスの際にミトコンドリアに局在し、VDAC, Bakと結合する。iWH37をCos7細胞に強発現すると、ミトコンドリアにiWH37が局在した場合は細胞死が誘導された。WEHI231細胞ではiWH37はBCR刺激により誘導される。iWH37cDNAをWEHI231細胞に一時的に発現させるとミトコンドリア膜電位の低下が誘導される。これらの結果から、iWH37は未熟B細胞の細胞死に関与する新規分子と考えられた。BCR刺激したWEHI231細胞の細胞抽出物を抗iWH37抗体で免疫沈降し、その沈降物を電気泳動して抗リン酸化チロシン抗体でブロットすると80kDa,20-25kDaのリン酸化タンパクがiWH37に結合して沈降してくることがわかった。現在これらの性状について解析中である。また、SHP-1を介するBリンパ球活性化の負の制御機構について解明した。BCR単独ではSHP-1を活性化できず、抑制性共受容体の存在下でBCR架橋がおこることによりはじめてSHP-1の活性化がおこった。さらに、SHP-1はIga/Igbそのものやシグナル分子SykやBLNK/SLP-65のリン酸化を負に制御したが、Lynは制御しなかった。Bリンパ球においてSHP-1は抑制性共受容体により活性化され、BCRそのものやその近傍のシグナル分子のリン酸化を負に制御することによりBリンパ球の活性化を負に制御することが明らかとなった。さらに、IgGとIgMのキメラを用いた検討から、IgGの細胞内領域がCD22のリン酸化を阻害することが明らかとなった。以上から、IgGの細胞内領域がCD22によるシグナル阻害を解除し、その結果、IgG-BCRはIgM-BCRやIgD-BCRに比べ効率よくシグナルを伝達し、IgG陽性細胞の効率よい活性化と効率よいIgGの産生がおこると考えられた。これまで、免疫グロブリンのクラス特異的なBCRシグナル制御の存在は知られていなかったが、今回の結果でその存在がはじめて明らかとなった。

Report

(3 results)
  • 2002 Annual Research Report
  • 2001 Annual Research Report
  • 2000 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All Other

All Publications (18 results)

  • [Publications] D.Himeji: "Characterization of caspase-8L : a novel isoform of caspase-8 that behaves as an inhibitor of the caspase cascade"Blood. 99. 4070-4078 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] R.Z.Ma: "Identification of Bphs, an autoimmune disease locus, as histamine receptor H1"Science. 297. 620-623 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] R.Bahar: "Growth retardation, polyploidy and multinucleation induced by Clast3, a novel cell cycle-regulated protein"J. Biol. Chem. 277. 40012-40019 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] M.Jutel: "Immune regulation by histamine"Current Opinion in Immunology. 14. 735-740 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Higuchi, T: "Cutting Edge : Ectopic expression of CD40 ligand on B cells induces lupus-like autoimmune disease"J. Immunol. 168. 9-12 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Wakabayashi, C: "A distinct signaling pathway used by the IgG-containing B cell antigen receptor"Science. 298. 2392-2395 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] M.Jutel: "Histamine regulates T cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors"Nature. 413. 420-425 (2001)

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Yuasa, T.: "Lyn is essential for Fcgamma receptor III-mediated systemic anaphylaxis but not for the Arthus reaction"J. Exp. Med. 193(5). 563-571 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Matsushima, T.: "RCASI : A novel regulator of apoptosis of erythroid progenitor cells"Blood. 96. 313-321 (2001)

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Suzuki, A.: "SHP-1 requires inhibitory co-receptors to down-modulate B cell antigen receptor-mediated phosphorylation of cellular substrates"J. Biol. Chem. 276. 26648-26655 (2001)

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Tsubata, T.: "Molecular mechanisms for apoptosis induced by siganling through the B cell antigen receptor"Int. Rev. Immunol. 20. 791-803 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Higuchi, T.: "Cutting Edge : Ectopic expression of CD4O ligand on B cells induces lupus-like autoimmune disease"J. Immunol. 168. 9-12 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] P.D.Burrouws,S.Suematsu and T.Watanabe: "Activation of self-reactive B cells and autoimmune diseases."Reviews in Immunogenetics. 2. 38-51 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] T.Kobayshi,S.Tonai,Y.Ishihara,R.Koga,S.Okabe,and T..Watanabe: "Abnormal functional and morphological regulation of the gastric mucosa in histamine H2 receptor-deficient mice"J Clin.Invest.. 105. 1741-1749 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] S.Yayoshi-Yamamoto,.I.Taniuchi and T.Watanabe: "FRL, a novel member of Formin-related proteins, that binds to Rac and regulates cell motility and survival of macrophages."Molecular Cellular Biology. 20. 6872-6881 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Adachi,T.,Wakabayashi,C.,Nakayama,T.,Tsubata T. et.al.: "CD72 negatively regulates signaling through the antigen receptor of B cells."J.Immunol. 164. 1223-1229 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Tsubata,T.,and Honjo,T.: "B cell tolerance and autoimmunity."Rev.Immunogenet.. 2. 18-25 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Yoshida,T.,Higuchi,T.,Hagiyama,H.,Tsubata,T. et.al.: "Rapid B cell apoptosis induced by antigen receptor ligation does not require Fas (CD95/APO-1), the adapter protein FADD/MORT1 or CrmA-sensitive caspases but is defective in both MRL-+/+ and MRL-lpr/lpr mice."Int.Immunol.. 12. 517-526 (2000)

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      2000 Annual Research Report

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Published: 2000-04-01   Modified: 2018-03-28  

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