シナプス可塑性の生後発達におけるNMDA受容体機能調節の役割

• Project/Area Number: 12053251
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 真鍋 俊也 神戸大, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70251212)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥33,200,000 (Direct Cost: ¥33,200,000); Fiscal Year 2002: ¥11,000,000 (Direct Cost: ¥11,000,000); Fiscal Year 2001: ¥11,400,000 (Direct Cost: ¥11,400,000); Fiscal Year 2000: ¥10,800,000 (Direct Cost: ¥10,800,000)
• Keywords: NMDA受容体 / グルタミン酸 / シナプス伝達 / 可塑性 / 長期増強 / ノックアウトマウス / 発達 / 記憶

Research Abstract

1.N-Ras欠損マウスでは海馬CA1領域でのLTPは正常であり、H-RasがNMDA受容体の機能調節に主に寄与していることを明らかにした。
2.Srcファミリーチロシンリン酸化酵素によりリン酸化されるNMDA受容体NR2Bサブユニットのチロシン残基(チロシン1472)を同定した。このチロシンにリン酸化が入っているものだけを選択的に認識する抗体を作製し、それを用いて、生体の海馬においてもこの部位のリン酸化が起こっており、その程度が発達にしたがって増大することを見出した。さらに、海馬スライスCA1領域の長期増強の発現に伴って、NR2Bサブユニットのチロシン1472のリン酸化が増大することを明らかにした。
3.細胞接着分子であるテレンセファリンを欠損するマウスでは、正常シナプス伝達には異常が見られないが、海馬CA1領域での長期増強が増大し、さらに長期増強の飽和レベルが高いことから、シナプス伝達効率の可変域が増大していることがわかった。また、学習・記憶テストにおいて成績が野生型よりもよいことが明らかとなった。
4.海馬CA1領域において、3型リアノジン受容体がAMPA受容体媒介性の正常シナプス伝達と長期増強を制御していることを、3型リアノジン受容体を欠損するノックアウトマウスの解析から明らかにした。正常シナプス伝達の変化は、AMPA受容体のシナプス後肥厚部での蛋白量の変化ではなく、既存のAMPA受容体の特性の変化によることが示唆された。
5.グリア型のグルタミン酸トランスポーターであるGLT-1が欠損するとシナプス間隙でのグルタミン酸濃度が異常に上昇し、様々な障害を引き起こすことはすでに報告したが、GLT-1欠損により海馬CAl領域のLTPが強く障害されることを新たに見出した。これには、NMDA受容体が異常に強く活性化されることが関与することも明らかにした。

Research Products

• [Publications] Nakazawa, T. et al.: "Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on GluRε2(NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor"J. Biol. Chem.. 276. 693-699 (2001)
• [Publications] Nakamura, K. et al.: "Enhancement of hippocampal LTP, reference memory and sensorimotor gating in mutant mice lacking a telencephalon-specific cell adhesion molecule"Eur. J. Neurosci.. 13. 179-189 (2001)
• [Publications] Shimuta, M. et al.: "Postsynaptic modification of AMPA receptor-mediated synaptic responses and LTP by the type 3 ryanodine receptor"Mol. Cell. Neurosci.. 17. 921-930 (2001)
• [Publications] Katagiri, H. et al.: "Requirement of appropriate glutamate concentrations in the synaptic cleft for hippocampal LTP induction"Eur. J. Neurosci.. 14. 547-553 (2001)
• [Publications] Manabe,T., et al.: "Regulation of long-term potentiation by H-Ras through NMDA receptor phosphorylation"J.Neurosci.. 20. 2504-2511 (2000)
• [Publications] Manabe,T. et al.: "Loss of cadherin-11 adhesion receptor enhances plastic changes in hippocampal synapses and modifies behavioral responses"Mol.Cell.Neurosci.. 15. 534-546 (2000)
• [Publications] Noda,Y. et al.: "Role of nociceptin systems in learning and memory"Peptides. 21. 1063-1069 (2000)
• [Publications] Nakazawa,T. et al.: "Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on GluRε2 (NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor"J.Biol.Chem.. 276. 693-699 (2001)
• [Publications] Nakamura,K. et al.: "Enhancement of hippocampal LTP, reference memory and sensorimotor gating in mutant mice lacking a telencephalon-specific cell adhesion molecule"Eur.J.Neurosci.. 13. 179-189 (2001)