| Project/Area Number |
12136202
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
飯利 太朗 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90313022)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大西 洋英 自治医科大学, 医学部附属病院, 講師 (00313023)
真嶋 浩聡 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10261869)
槙田 紀子 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60353455)
藤田 敏郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114125)
安田 宏 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (80262129)
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| Project Period (FY) |
2000 – 2004
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥50,600,000 (Direct Cost: ¥50,600,000)
Fiscal Year 2004: ¥12,500,000 (Direct Cost: ¥12,500,000)
Fiscal Year 2003: ¥12,500,000 (Direct Cost: ¥12,500,000)
Fiscal Year 2002: ¥12,800,000 (Direct Cost: ¥12,800,000)
Fiscal Year 2001: ¥12,800,000 (Direct Cost: ¥12,800,000)
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| Keywords | G蛋白質 / レセプター / 分子機構 / G蛋白質病 / 遺伝子治療 / 脱感作 / 心肥大 / インバースアゴニスト / 心不全 |
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| Research Abstract |
1)G蛋白質シグナルの解析・制御ツールのデザインと解析:
G蛋白質活性化モデルに基づき、レセプター、βγを標的としこれを抑制するGα変異体を作製してきた。これまでの解析を応用して、各Gαの変異体のデザインを改良、作製した。
(1)新しいG蛋白質病で発見された、自体シグナルに対し抑制的に作用する(αs-AVDT)の解析で得られた知見を加え、デザインを改良、各Gαで相同な変異体を作成した。
(2)各G蛋白質変異体を遺伝子導入し、各G蛋白質の下流シグナルの解析を行った。
2)心肥大・心不全に関連するG蛋白質シグナルの解析と制御:
(1)メカニカルストレスにより、AT1レセプターがアンジオテンシンII非依存性に自立的に活性化されることを明らかにした。(2)ある種のAT1レセプターブロッカーがインバースアゴニストとして作用することによって、この自律的活性化を抑制することを明らかにした。新しいレセプターの活性化機構と制御機構として普遍性を有すると考えられる。
3)心肥大・心不全モデル系への遺伝子導入:
遺伝子導入による制御・治療を展望して、G蛋白質変異体を、心肥大・高血圧などのモデル系の細胞/動物へ、アデノウイルスを用いて遺伝子導入し、効果を検討した。
(1)レセプターシグナルと抑制:作製した変異体を用いた抑制を行った。
(2)レセプターシグナルの脱感作抑制:レセプターキナーゼによる脱感作を抑制する遺伝子導入を行い、特にβγの抑制による効果を明らかにした。
以上より、モデル細胞と、心肥大・心不全モデルマウスへの遺伝子導入への応用を行った。
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