| Project/Area Number |
12137202
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Biological Sciences
|
|---|
| Research Institution | University of Tsukuba (2002-2004)
The University of Tokyo (2000-2001) |
|---|
Principal Investigator |
柳澤 純 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 教授 (50301114)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (30323570)
加藤 茂明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (60204468)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2000 – 2004
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
|
| Budget Amount *help |
¥51,600,000 (Direct Cost: ¥51,600,000)
Fiscal Year 2004: ¥12,200,000 (Direct Cost: ¥12,200,000)
Fiscal Year 2003: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥13,000,000)
Fiscal Year 2002: ¥12,800,000 (Direct Cost: ¥12,800,000)
Fiscal Year 2001: ¥13,600,000 (Direct Cost: ¥13,600,000)
|
|---|
| Keywords | エストロゲン / エストロゲンレセプター / 転写 / ユビキチン化 / プロテアソーム / 骨芽細胞 / エネトロゲンレセプター / ユビキチン / IGF-1 / 核内レセブター / 骨 / VDR / ARKOマウス / アンドロゲン / Cre-loxP system / 破骨細胞 / ビタミンDレセプター(VDR) / 転写共役因子群 / トランスジェニックマウス / 二重遺伝子欠損マウス |
|---|
| Research Abstract |
女性ホルモンであるエストロゲンの低下は、女性において骨量の低下を招くことから、エストロゲンは、骨量維持に極めて重要な役割を担っているものと考えられている。エストロゲンは、細胞内に存在するα、βの2つのサブタイプのエストロゲンレセプター(ERα、β)によって受容される。これらのレセプターはリガンド誘導性の転写因子であり、エストロゲン結合によって活性化される。近年、レセプターのユビキチン化とプロテアソームでの分解が、転写活性化に重要であることが示唆され、注目を集めている。本研究では、ERαがエストロゲン存在下でも非存在下でも、ユビキチン・プロテアソーム系によって分解を受けることを明らかにした。エストロゲン非存在下では、ERαはCHIPと呼ばれる蛋白質によってユビキチン化を受け、分解されることが示された。CHIPはhsp70/hsp90/hsp40などのシャペロン蛋白質と複合体を形成し、フォールディングに異常のあるレセプターを選択的にユビキチン化し、分解へと導くことにより、レセプターの品質を向上する役割を担っていることが明らかとなった(EMBO J.Y.Tateishi et al.,2004)。一方、ERβは、ERαと同じくエストロゲン依存的分解を示すものの、その分子機構はERαと異なることが判明した。ERβの分解には、N末端に存在する領域が必須であり、この領域を持たないERβ変異体は、エストロゲン依存的な分解を示さなくなる。本研究者らは、すでにこの領域を認識して結合するユビキチン・リガーゼの単離に成功しており、解析を進めている。また、エストロゲン依存的な分解を示さないERβ変異体も転写活性を示すことから、レセプターの転写活性に分解は必要でないことが示唆された。今後、レセプターの分解と骨代謝制御について研究を進める予定である。
|
