転写コアチクベーター複合体機能調節による乳癌発生症機構の解析
| Project/Area Number |
12213019
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
中島 利博 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助教授 (90260752)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
深水 昭吉 筑波大学, 応用生物化学系, 教授 (60199172)
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| Project Period (FY) |
2000
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2000)
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| Budget Amount *help |
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2000: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
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| Keywords | 転写統合装置 / CREB結合蛋白質(CBP) / 家族性乳癌原因遺伝子産物BRCA1 / RNAヘリケースA / 転写活性化 / 細胞周期 / 遺伝子改変マウス / p21 |
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| Research Abstract |
わたしたちはCREB結合タンパク質(CBP)に代表される転写統合装置と呼ばれる分子群の解析を行っている。特に、RNAヘリケースA(RHA)がCBPの転写活性化に必要であることを証明した(Cell 1996,1997,G＆D 1997)。さらに家族性乳癌原因遺伝子BRCA1の転写活性化機能の発現にRHAが関与し、かつ乳癌患者で高頻度に認められる遺伝子変異(M1775E)によりRHAに対する親和性が低下していることを見出した(Nature Genetics 1998)。正常型BRCA1は細胞周期抑制因子p21の発現を転写レベルで調節し、(乳腺)細胞の増殖の恒常性を保つと考えられている。この結果から、M1775EではRHAとの複合体形成不全が生じ、"乳癌"の発症に繋がるとの可能性を提唱した。今回、RHAを含む核内複合体の機能解析を進めることにより細胞の"ガン"化の分子機構の一端を明らかにできるのではないかと考え、上記複合体の細胞の発ガンへの関与を以下の2点で解析した。
1.RHAによる家族性乳癌原因遺伝子産物BRCA1の転写活性化機構の解析
RHAの転写活性化機構に関する基礎的検討により、そのATPase活性とRNA polymeraseIIとの結合能の両者が必要であることを発見した(MCB in press)。本研究では、それぞれの活性化能を欠失した変異RHAを用いることによって、BRCA1の機能に対するRHAの両機能の必要性について検討した。その結果、両者が必要であるが、RNA polymeraseIIとの結合能が、よりBRCA1の転写活性化に重要であることが示された。
2.CBP/RHA複合体とがん原遺伝子産物β-cateinの結合の意義
CBPが標的となってガン原遺伝子産物β-カテニンがガン抑制遺伝子産物p53の機能を調節している可能性を提示した(JBC,2000)。
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Report
(1 results)
Research Products
(13 results)
