自然突然変異型OGG1を持つマウス群を用いたDNA酸化傷害と発がんとの関連の解明

Research Project

Project/Area Number	12213054
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Shinshu University
Principal Investigator	森政之信州大学, 医学部, 講師 (60273190)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	樋口京一信州大学, 医学部, 教授 (20173156)
Project Period (FY)	2000
Project Status	Completed (Fiscal Year 2000)
Budget Amount *help	¥4,700,000 (Direct Cost: ¥4,700,000) Fiscal Year 2000: ¥4,700,000 (Direct Cost: ¥4,700,000)
Keywords	OGG1 / 8-オクソグアニン / マウス / SAM系マウス / 酸化ストレス / 突然変異
Research Abstract	酸化ストレスによりゲノムDNA内に形成される8-oxoguanineの除去修復に主要な役割を果たす酵素である8-oxoguanine DNA glycosylase(OGG1)にR336Hアミノ酸置換自然突然変異、またはR304W/R336H-2重自然突然変異をもつ20系統の近交系マウスを見い出した。これらのマウスを用いてDNA酸化傷害の発がんへの関与の解明を試みた。R304W変異とR336H変異はそれぞれ酵素活性喪失、核移行能喪失の原因となっていることを証明した。Ogg1-ミュータントマウスの肝臓細胞核DNA中には正常マウスと比較して約1.5倍の8-oxoguanineの有意な蓄積が認められた。また、Fe-NTAの腹腔内投与により人為的に腎臓に形成された8-oxoguanineの除去修復はOgg1-ミュータントマウスにおいて有意に遅延していた。正常マウスとR304W/R336H-2重ミュータントであるSAMP1系マウスとの交雑マウス群においてはOgg1活性の有無にかかわらず、自然死まで明らかな発がんは認められなかった。また、Ogg1遺伝子とマウスの寿命にも相関は認められなかった。Ogg1-ミュータントマウスのうちC3H/He、SJL/J、AKR/J系マウスはそれぞれ肝細胞がん、reticulum cell sarcoma、リンパ性白血病を自然発症し、これらの発がんに機能喪失突然変異型OGG1が何らかの関わりをもつ可能性も考えられ、今後の検討が必要である。また、ミュータントマウスで人為的なDNA酸化傷害亢進処置による発がん感受性が亢進している可能性に関しても検討が必要と考えられた。